寶貝、寶貝，給你一點甜甜，讓免疫系統不再惹麻煩！
■吃糖？不好。給糖？不要。自從臨床上與研究界得到一致共識，吃太多的糖，除了讓腰圍大，更是導致代謝型疾病的高危險因子之後，飲食上除了「少油、少鹽」，立刻又多了「少糖」。 但如果一竿子打翻所有糖，真的好嗎？最近，科學家發現，在老鼠身上甘露糖可以有效預防自體免疫性第一型糖尿病 。
撰文｜駱宛琳
自1980年開始，臨床醫學與基礎研究界就一直睜大眼，緊盯著跟代謝失調有關的疾病。愈來愈多的證據也逐漸凝聚了各界共識：吃太多糖，讓健康發愁。過量攝取的糖，除了讓腰圍一暝大一寸，增加罹患代謝型疾病的風險，還被指出跟罹患癌症、阿茲海默症、老化有關。
但大部份研究裡所謂的「糖」，都是指葡萄糖、果糖，與連坐罰的精緻澱粉。即便這些涵括了膳食裡絕大多數的糖類來源，食用過量的危害也是罪證確鑿。但若一舉概括了所有的糖類，卻也許過於武斷。
你聽過甘露糖（D-mannose）嗎？
單醣是最簡單的糖類。除了葡萄糖，常聽到的半乳糖與果糖也是單醣；而甘露糖也算其一。甘露糖不像葡萄糖一樣容易被人體吸收利用，在人體血液中的濃度大約是葡萄糖的1/50。雖然甘露糖不像葡萄糖一樣是眾所矚目的焦點，但倒也有幾件豐功偉業足以為人樂道。其一，對細菌所引起的尿道炎感染，甘露糖的治療成效有目共睹。除了使用抗生素，甘露糖、或是富含甘露糖的蔓越莓，也都有預防與控制尿道炎的功效。其二，甘露糖還可以用來治療一種罕見遺傳疾病：先天性糖基化病。
最近在Nature Medicine期刊上，美國國家衛生研究院的實驗室，發現在老鼠身上，甘露糖對防治自體免疫性第一型糖尿病，與由免疫細胞所引起的呼吸道發炎症狀， 都有極佳的效果。這是怎麼一回事呢？葡萄糖既然在細胞能量的基本來源，是細胞代謝途徑的主角，對免疫細胞自然也不例外。尤其以 T 細胞來說，當初始 T 細胞（naive T cells）遇到外來抗原的時候，一旦被活化，就會分化成功能 T 細胞（effector T cells）。功能 T 細胞可以再根據各自專長分成許多類別，有的像 CD8殺手 T 細胞，密技是製造顆粒性溶解酶與穿孔素；另一大類是 CD4 輔助型 T 細胞，可以因時制宜的分泌不同的細胞激素，啟動免疫反應，或是去活化擅長製造抗體的 B 細胞。但不論是哪種專長的 T 細胞，都得大量增殖。細胞增生需要大量能量來源，還需要生成子細胞的生物原料，因此，T 細胞得在細胞代謝途徑上作出調整，變得極端仰賴糖解作用。有趣的是，一旦外來抗原被消滅，功能 T 細胞分化為記憶 T 細胞之後，為了讓記憶 T 細胞能長命久安，細胞代謝上又會搖身一變，變成以粒線體主導的脂肪酸氧化分解作用為主。
不同的 T 細胞仰賴不同的代謝途徑來解決其功能專長上的需求，而免疫細胞代謝在這幾年更是研究前線上的當紅炸子雞。例如，藉由供給 T 細胞特別的胺基酸，可以調控 T 細胞的活性與功能。那，不同種的糖類呢？
美國國家衛生研究院的Chen 博士實驗室，首先做個簡單的實驗。他們把CD4初始 T 細胞分離出來，有些養在無糖的環境裡，或是在培養環境裡加入不同的糖類。實驗人員試了甘露糖、葡萄糖、果糖、半乳糖，與常作為甜味劑的甘露醇。 養在加了果糖或是葡萄糖培養液裡的 T 細胞，在接受到活化刺激之後，細胞「吃得好」也因為「對胃口」，增殖得比養在無糖環境裡還瘋狂。但這也一如科學家所預期；讓人驚訝的是，養在甘露糖裡的 T 細胞，增生速度慢、經歷過的細胞分裂週期數少，而且，有大概 10% 的細胞，分化成了調節型 T 細胞（regulatory T cells）。相比下，無糖與加了其他糖的培養環境，平均只有不到 1% 的調節型 T 細胞。
這些被甘露糖養大的調節型 T 細胞，不論是功能上，還是基因轉錄、轉譯的特徵，都跟一般認知裡的調節型 T 細胞無異。調節型 T 細胞扮演著免疫系統裡警察的角色，監控也抑制免疫細胞反應，防止免疫細胞起內鬨攻擊自身細胞，引起自體免疫性疾病。體外試驗的好結果，讓研究人員好奇甘露糖在生物體內是不是也有同樣的功效呢？
於是，他們利用一株特別的 NOD 老鼠。NOD 老鼠在長到 12 到 13 週大的時候，會自發性出現糖尿病；長到 23 週大的時候，大概有80%~90%的老鼠會出現糖尿病症狀。NOD 老鼠的問題，不是因為肥胖，而是因為調節型 T 細胞出現問題。這於是提供了研究人員一個絕佳的機會來試驗假說。
有趣的是，如果在從小老鼠七週半大的時候，在飲水裡摻了甘露糖，這些被糖水養大的小老鼠，到 23 週大的時候，還是一直都健健康康，絲毫沒有糖尿病症狀。這些小老鼠血糖正常，體內調節型 T 細胞的比例，跟無糖組小鼠一比，更是顯著增加。而被認為造成糖尿病病理的第一型與第二型輔助型 T 細胞，細胞比例與所分泌會刺激免疫反應的細胞激素，在甜了嘴的小老鼠也都顯著降低。
研究人員還試驗了另一組因為 T 細胞活化而引起呼吸道發炎的動物實驗模型，也觀察到了類似的結果。在飲水裡摻了甘露糖的實驗老鼠組裡，較高比率的調節型 T 細胞也能夠抑制呼吸道發炎，而保護實驗組老鼠。Chen 博士實驗室接著發現，甘露糖能夠啟動分化成調節型 T 細胞所絕對需要的轉化生長因子β（TGF-β）訊息傳遞路徑，所以讓輔助型 T 細胞的比例比控制組高出許多。
甘露糖在小老鼠模型裡，能夠藉由讓調節型 T 細胞增生，而抑制自體免疫反應。在臨床上是不是也有類似效用，是不是會出現複雜的副作用，還有賴後續研究了。
原始論文：Zhang D, et al. D-mannose induces regulatory T cells and suppresses immunopathology. Nat Med. 2017 Sep;23(9):1036-1045. doi: 10.1038/nm.4375. Epub 2017 Jul 24.
參考資料：
- Schneider, A. et al. Successful prenatal mannose treatment for congenital disorder of glycosylation-Ia in mice. Nat. Med. 18, 71–73 (2011).
- Pearce EL, Pearce EJ. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 2013 Apr 18;38(4):633-43. doi: 10.1016/j.immuni.2013.04.005. Review.
- Wang R, Green DR. Metabolic checkpoints in activated T cells. Nat Immunol. 2012 Oct;13(10):907-15. doi: 10.1038/ni.2386. Epub 2012 Sep 18. Review.
- Sharma V, et al. Mannose metabolism: more than meets the eye. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Oct 17.
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
