一朝被蟲咬，十年怕牛排——讓人出乎意料的抗癌藥副作用

撰文｜駱宛琳

「食物過敏」是常見的煩惱。我們聽過有人對花生過敏、對海鮮過敏、對牛奶製品過敏。但對牛排過敏？似乎很難想像。臨床上的案例有，但是極為少見。美國維吉尼亞大學醫學院的過敏科醫生 Thomas Platts-Mills，因緣際會地一頭栽進了這個罕見的、「對牛排過敏」的研究。而這個從臨床藥物出現讓人抓破頭想不通的藥物副作用，到利用科學基礎研究而追根究底、一探究竟的故事，也像最後的研究成果一樣，有趣的讓人眼睛發亮。

Thomas Platts-Mills 醫生說，他最先聽到病人抱怨對牛肉或紅肉過敏，大概是二十多年前。有一小群病人在晚餐吃了紅肉之後，半夜在睡夢中因為過敏反應驚坐起：冷汗直冒、全身出現紅疹、喉嚨緊。Platts-Mills 醫生當時建議那些病人避免牛肉、豬肉、羊肉，但暗地裡覺得這過敏實在是太罕見了，也有可能是心理影響生理所造成，並沒有想太多。

後來，隨著免疫學的發展，藥物研發也進入單株抗體藥物蓬勃發展的年代。重組單株抗體（recombinant monoclonal antibody）被廣泛利用在治療癌症、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎與氣喘病人身上。抗體是免疫系統B細胞所能製造的超強武器，可以專一性的辨識入侵病原菌或其他外來抗原。抗體如果結合上了它所能辨識的抗原，會像甩也甩不掉的定時炸彈一樣，讓外來入侵者被消滅而詭計無法得逞。而每一種抗體都只死心塌地的辨識一種特定抗原，因而叫做「單株」抗體。

重組單株抗體是臨床治療界的新寵，但這類型的治療用藥也容易引起嚴重的過敏反應。今天的主角：重組單株抗體藥Cetuximab，在2005年獲美國食品藥物管理局批准，用來治療大腸癌；隨後也獲准用於頭頸的鱗狀細胞癌的治療。Cetuximab能夠專一性的結合在表皮生長因子受器上（epidermal growth factor receptor，EGFR），進而鳩佔鵲巢，讓本來能結合上EGFR的配體無法得其門而入。EGFR活化後所傳遞的訊息對細胞存活與細胞增生都極為重要，但EGFR要能夠發揮作用，得靠配體讓EGFR單體兩兩湊對。被Cetuximab結合上的EGFR，只能形單影隻，無法湊成對，進而達到藉由阻斷EGFR訊息傳導，來抑制癌症細胞存活與增生的治療目的。

Cetuximab是很成功的重組單株抗體藥物，但奇怪的是，從臨床試驗期間開始，就零星的在某些病人身上出現嚴重過敏反應。藥品仿單上，說過敏機率大概是百分之三。但讓人抓破頭想不明白的是，出現過敏反應的病人有明顯區域性。在美國境內，大部分過敏反應病人都集中在北卡、密蘇里、維吉尼亞、田納西、與阿肯色州。在這些州裡，出現藥物過敏反應的病人比例大概是22%。這讓人皺眉的數據也毫不留情顯示出藥物過敏病例在不同的州之間，可能是快十倍的差距，可見「區域」不單單只是巧合。

這是為什麼？對這個問題深感興趣的Platts-Mills 醫生，開始研究這個大謎題。Platts-Mills 醫生研究團隊收集高過敏病例地區，出現過敏的病人血液檢體，和其他州無過敏反應的病人、或是健康人的血液檢體做比較。他們發現，出現嚴重過敏反應的病人，在給藥之前，血液裡面就已經存在有一種特別的IgE抗體。這株IgE抗體能夠辨識一種寡糖：「α-gal」，也就是galactose-α-1,3-galactose。「α-gal」恰巧出現在Cetuximab抗體重鍊的糖基化修飾上。因此，如果病人體內本身就已經存在有辨認「α-gal」的IgE抗體，在投藥之後，這些IgE抗體就會誤以為有外來抗原入侵，而「盡職」的啟動免疫反應，造成患者對藥物過敏。

Cetuximab不是唯一含有「α-gal」的蛋白質。在牛肉、豬肉、與羊肉等紅肉裡，也都可以發現「α-gal」的蹤跡。解開Cetuximab引起病人過敏反應謎團的Platts-Mills 醫生，於是想到了臨床上那些對牛肉過敏的罕見案例。這兩個看似無關的過敏案例，會不會都有可能是因為病人體內已經存在的「α-gal」IgE抗體呢？這些搗蛋的抗體，一剛開始又是如何在病人體內被誘發呢？

要搞懂這些問題，首先得知道誘發「α-gal」IgE抗體的的抗原，從哪來？Platts-Mills 醫生實驗室考慮過很多可能。頭號嫌疑犯是真菌或黴菌；但所有病人都毫無任何感染跡象。他們接著懷疑是那些區域裡特有的蠕蟲，但查找了蠕蟲分布圖卻也毫無所獲。

有趣的是，他們發現出現過敏反應的州，極為巧合的和落磯山斑疹熱（Rocky Mountain spotted fever）好發區極為吻合。落磯山斑疹熱是由帶有立克次氏立克次體的蜱蟲、壁蝨（tick）所傳染，戶外、山區都是常有可能被蜱蟲、壁蝨叮咬的地區。而Platts-Mills 醫生想到，他所接觸過對牛肉過敏的病人，也都常聲稱過敏症狀是在被蜱蟲、壁蝨叮咬之後才出現。於是，他開始檢測被蜱蟲、壁蝨後的病人，與對紅肉過敏的病人，血液檢體內是不是都有這種能辨識「α-gal」的IgE抗體。

但要證明這個關聯性，除了收集臨床證據，Platts-Mills 醫生還有點腳癢。據聞，Platts-Mills 醫生親自去藍嶺山脈走了一遭，爬了五小時的山，如預期般的在回家後，滿腳是被蜱蟲、壁蝨叮咬的痕跡。然後，他自己血液檢體內，也的確出現能和「α-gal」起作用的IgE抗體。稍後那一年，Platts-Mills 醫生也的確對牛排過敏了。

參考資料：

1. Arnold DF, Misbah SA. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med. 2008 Jun 19;358(25):2735; author reply 2735-6. doi: 10.1056/NEJMc080834. PMID: 18565869
2. Chung CH et al. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med. 2008 Mar 13;358(11):1109-17. doi: 10.1056/NEJMoa074943. PMID: 18337601
3. Peter Andrey Smith. Can ticks make you allergic to red meat? New Yorker. March 6, 2014.
4. Commins SP. The relevance of tick bites to the production of IgE antibodies to the mammalian oligosaccharide galactose-α-1,3-galactose. J Allergy Clin Immunol. 2011 May;127(5):1286-93.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2011.02.019. PMID: 21453959.
5. Steinke JW, Platts-Mills TA, Commins SP. The alpha-gal story: lessons learned from connecting the dots. J Allergy Clin Immunol. 2015 Mar;135(3):589-96; quiz 597. doi: 10.1016/j.jaci.2014.12.1947. Review. PMID: 25747720
6. van Nunen S. Tick-induced allergies: mammalian meat allergy, tick anaphylaxis and their significance. Asia Pac Allergy. 2015 Jan;5(1):3-16. doi: 10.5415/apallergy.2015.5.1.3. Epub 2015 Jan 28. Review. PMID: 25653915

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。