癌症新療法的尋尋覓覓—讓免疫系統幫你量身訂作！ （下）

■PD-1 與 CTLA-4 標靶治療所伴隨的自體免疫疾病相關副作用，讓醫藥研究界想要找出一個更為專一性的癌症治療策略。在美國的 Catherine Wu 博士團隊，和德國的 Carmen Loquai 及 Ozlem Tureci 博士團隊，各自完成了以皮膚癌黑色素瘤患者為主的第一期臨床試驗，針對個別患者量身訂做一套免疫系統作戰策略，讓免疫系統發動只針對癌症細胞為主的攻擊。

撰文｜駱宛琳

癌症免疫治療在臨床試驗中的好成績，讓大家都對利用免疫細胞來對抗癌症的治療方法寄予厚望，期盼癌症免疫治療能夠成為讓癌症不再讓醫藥界想來就頭痛的終極武器。以「PD-1」或「CTLA-4」為靶點的治療策略而言，藉由投與患者能結合上 PD-1 或 CTLA-4 的抗體，來阻斷免疫細胞內的抑制型訊息傳導迴路。於是，縱然腫瘤內與腫瘤周圍的環境都不利於免疫反應，免疫 T 細胞在抑制訊號因為投藥而被調弱的狀態下，仍然可以有效的執行功能，將癌症細胞一一辨認出而殺絕。

但 PD-1 與 CTLA-4 標靶治療所伴隨的自體免疫疾病相關副作用，卻也讓醫藥研究界想要找出一個更為專一性的癌症治療策略。

T細胞的奇妙處在於每一個細胞所表現的 T 細胞受體（T cell receptors）都擁有不同的專一性。每一個T細胞都死心塌地的只辨認一種抗原，而且每一個T細胞所能夠辨認的抗原都不一樣。據估計，一個成年人大約有 4×10¹¹ 個 T 細胞在血液內奔流，而一個特定抗原據估計大概可以刺激十個上下的 T 細胞，讓免疫系統警鈴大響。於是，只要一點點簡單數學的想像，大概就能理解「PD-1」與「CTLA-4」免疫靶點治療這頂金鐘罩的弱點：當毫無差別的讓所有T細胞抑制訊息傳導途徑都被阻斷，只為了讓極、極、極其少數能辨認癌症細胞的T細胞被活化，這策略是個危險的兩面刃。而武器的另一刃，就是誘發自體免疫疾病的隱憂。病患體內的 T 細胞不論是否擁有能夠辨認出癌症細胞的T細胞受體，都會因為 PD-1 與 CTLA-4 抗體，而更加容易被刺激而活化。

那要如何找到這些專門能夠辨認出癌症細胞的T細胞呢？科學研究界一直想要做的事，就是找到那些只在癌症細胞上會被表現的細胞抗原。這些細胞表面抗原像是綁在癌症細胞頭頂的胡蘿蔔一樣，把剛好長了能夠「嗅聞」到那株胡蘿蔔，表現該特定 T 細胞受體的免疫T細胞吸引過去，讓該T細胞被活化、進而大量增殖、分化，啟動大規模、具有只針對該癌症細胞同類專一性的免疫反應。

這想法在紙上談兵的時候，聽得是人人心動。但現實層面上，卻是件想來簡單直接，做起來卻困難重重的事情。首先，該怎麼知道哪些抗原適合拿來當作標定癌症細胞的誘餌？這些誘餌不僅要「癌症細胞專一」，還要以適當的蛋白質片段來說T細胞能夠聽懂的話。而且，就像不是所有的誘餌都能讓魚兒上鉤一樣，就算找到了誘餌，是不是真能誘使T細胞上鉤，啟動癌症細胞專一的免疫反應呢？而在七月初的 Nature 期刊上，美國與德國各有團隊證明此方法可行。

在美國 Dana-Farber Cancer Institute 癌症中心的 Catherine Wu 博士團隊，和在德國 Heidelberg University 與 The Cluster for Individualized Immune Intervention 中心的 Carmen Loquai 及 Ozlem Tureci 博士團隊，各自完成了以皮膚癌黑色素瘤患者為主的第一期臨床試驗，針對個別患者量身訂做一套免疫系統作戰策略，讓免疫系統發動只針對癌症細胞為主的攻擊。

為什麼選擇皮膚癌黑色素瘤患者呢？除了癌症免疫療法在黑色素瘤患者身上一直成效顯著之外，要找到癌症專屬的特別抗原，有賴該種癌症有高頻率的基因突變，讓癌症細胞產生跟自身健康細胞不同的新抗原（neoantigen）。基因突變不一定會造成蛋白質胺基酸序列的改變，而造成蛋白質胺基酸改變的突變胜肽片段，又不一定是能夠活化T細胞反應的好抗原。因此，找到「好」的癌症新抗原，是真像在大海裡撈針一樣。而黑色素瘤一直以癌症細胞內的高頻率基因突變率為人所知，平均黑色素瘤癌細胞裡大概每一兆鹼基對，就有超過十個基因突變，而這樣的估算讓科學家有足夠的信心可以找到適合的癌症新抗原。

美國團隊收了十個已經經過手術治療，但是被診斷為高復發風險的黑色素瘤病人。收集病人癌細胞與正常細胞的檢體，進行 DNA 定序，找出只有在病人癌細胞內才有的基因突變。接著，他們利用電腦程式挑選出能夠被各個病人主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex，常簡寫為MHC）結合的新抗原。什麼是主要組織相容性複合體 MHC？在癌症細胞內的突變蛋白質被分解成小片段的胜肽之後，具有特定特徵的胜肽片段可以結合上 MHC，而形成穩定的複合體。結合了胜肽片段的 MHC，像是終於夾了熱狗的大亨堡一樣（熱狗像是胜肽片段，而大亨堡麵包像是MHC），只有熱狗夾得穩的大亨堡，能夠引起T細胞的注意力。而像熱狗有原味與辣味一樣，MHC 也有兩大類：第一類 MHC（MHC class I）會引起 CD8⁺ T 細胞反應，第二類 MHC（MHC class II）會引起 CD4⁺ T 細胞反應。CD4⁺ 與 CD8⁺ 細胞是T細胞的左臂右膀，最好兩隻手臂都能有攻擊癌細胞新抗原的能力。

美國團隊為每個病人各自挑了 16 到 20 組癌症新抗原，以合成長胜肽鍊的形式，結合免疫佐劑為其中六個病人製成個人化疫苗。在長達兩年到兩年半的監測觀察期，這些原本被診斷為高復發危險群的病人，有四人毫無癌症復發跡象。另外復發的兩人在接受 PD-1 抗體 pembrolizumab 的治療之後，病情也都受到控制。

德國團隊收了 13 個病人，用類似的方法為每個病人各自挑選出十個癌症新抗原（其中一個病人則只挑了五個），然後採用製程較快的 RNA 疫苗形式，為每個病人注射專屬化的疫苗。其中八個病人在兩年內都沒有癌症復發。另外五個人在被收入臨床試驗的前後不久，不巧就已經出現復發現象。而在其中四個人身上，為其量身訂製的癌症疫苗在結合 PD-1 抗體治療或是其他癌症治療方案之後，也都有收到成效，而且病人身上也都可以顯著偵測到具有癌症細胞專一性的 T 細胞反應。

而最讓人振奮的是，兩個獨立的研究不僅都證實，針對各個病人體內癌細胞所量身訂做的癌症疫苗不僅可以提供保護作用，在所有收治的病人身上，也都成功活化了免疫系統 CD4⁺ 與 CD8⁺ 兩大T細胞系統。在個人化癌症疫苗注射之後，所有病人體內都可以偵測到癌症新抗原專一性的T細胞，這些 T 細胞可以分泌促使發炎反應相關的細胞激素，顯示其功能健全。德國團隊的研究更進一步分析出在所有病人所挑出的 125 個癌症新抗原裡，有約百分之七十的專一性免疫反應是在疫苗注射前，無法被偵測到的，顯示為癌症疫苗極為成功的活化了那些極其少數、卻能夠辨認出癌細胞特殊抗原的 T 細胞。

這兩篇研究，不僅是為個人化癌症治療的新策略鋪好了第一塊扎實的墊腳石，更是打響了振奮人心的第一炮。之後的後續研究發展，無疑令人期待。

原始論文：

1. Sahin U et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. Epub 2017 Jul 5. PMID: 28678784
2. Ott PA et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221. doi: 10.1038/nature22991. Epub 2017 Jul 5. PMID: 28678778

參考資料：

1. Melief CJM. Cancer: Precision T-cell therapy targets tumours. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):165-167. doi: 10.1038/nature23093. Epub 2017 Jul 5. No abstract available. PMID: 28678783
2. Yee C, Lizee GA. Personalized Therapy: Tumor Antigen Discovery for Adoptive Cellular Therapy. Cancer J. 2017 Mar/Apr;23(2):144-148. doi: 10.1097/PPO.0000000000000255. Review. PMID: 28410303
3. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):69-74. doi: 10.1126/science.aaa4971. Review. PMID: 25838375
4. Ward JP, Gubin MM, Schreiber RD. The Role of Neoantigens in Naturally Occurring and Therapeutically Induced Immune Responses to Cancer. Adv Immunol. 2016;130:25-74. doi: 10.1016/bs.ai.2016.01.001. Epub 2016 Feb 10. Review. PMID: 26922999

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。