癌症新療法的尋尋覓覓—讓免疫系統幫你量身訂作！ （上）
■常踞台灣十大死因之首的癌症，也一直是讓全球各地醫療界抓破頭苦想治療對策的頭號麻煩疾病。據世界衛生組織 WHO 估計，全世界約每六件死亡案例，就有一人死於癌症。除了手術移除，舊有治療策略常輔以放射線治療或是化學藥物治療；但不論是放射線、還是化學療法，都難免為了揪出一個癌症細胞，而錯殺一百個正常細胞，副作用如同玉石俱焚般慘烈。醫療研究界一直想要找到一個更為專一的治療方法，讓患者在療程中，體內正常健康細胞不小心被連坐而誤殺的可能性降到最低。而最讓大家懷抱希望的，正是這幾年當紅的癌症免疫治療。
撰文｜駱宛琳
「癌症免疫治療」，策略如其名，就是用患者體內的免疫大軍來討伐癌症細胞。免疫系統辨別敵我的專一性、敏銳性在長時間的演化裡，早已練得一身獨門看家本領。免疫系統除了保護個體不受外來病原菌入侵，也盯梢著體內細胞有沒有出現不正常變異。如果有偵測到疑似病變的細胞，也會觸動警鈴而活化免疫細胞將病變細胞消滅。
但癌症腫瘤內或周邊附近的環境，往往像是撒了特別針對免疫細胞的迷魂帳一樣；免疫細胞在腫瘤內，既反應遲鈍也功能停擺。因此，如何讓免疫系統在腫瘤周邊環境能夠「回神」而恢復平常水準，正是癌症免疫治療的目標。
早在十九世紀末、二十世紀初期，臨床上就有利用刺激免疫系統來抵抗癌症的紀錄。那時候Coley醫生將幾種細菌混在一起再用高溫殺死，注射到癌症病人體內，希望藉由死細菌株來活化病人內的免疫反應。後來，隨著手術與放射線、化學療法的普及，Coley的獨門配方也就走入歷史。而隨著免疫學的蓬勃發展，現今的癌症免疫治療則有策略多了。
目前，癌症免疫治療的首推以「CTLA-4」與「PD-1」為靶點的策略。CTLA-4 和 PD-1 都是表現在T細胞上的免疫抑制型受體，是T細胞反應的剎車板。當 CTLA-4 和 PD-1 結合到各自對應的配體而被刺激活化的時候，就會啟動T細胞內的免疫抑制訊息傳導迴路，讓T細胞所負責的下游免疫反應都亮紅燈無法被有效執行。在健康情況下，被良好調控的 PD-1 與 CTLA-4 免疫抑制迴路可以保護正常自體組織不被誤認為外侮，防止免疫系統攻擊自身組織而引起自體免疫疾病。
而在腫瘤內，許多癌症細胞都藉著表現大量 PD-1 的配體 PD-L1，來藉由活化 PD-1 訊息傳導，好抑制T細胞活性。而以T細胞所表現的 CTLA-4、PD-1 或是癌症細胞表現配體 PD-L1 為靶點的治療，就是希望藉由給予患者能夠阻斷 PD-1 或 CTLA-4 功能的抗體，讓免疫系統剎車板在可以容許的範圍內稍微失靈，進而提高T細胞的活性。目前，針對 CTLA-4 的抗體有 Tremelimumab 和 Ipillmumab，阻斷 PD-1 的抗體則有 Pembrolizumab 與 Nivolumab，而讓癌症細胞大量表現的 PD-L1 無法詭計得逞的則有 Durvalumab 與 Avelumab，跟這幾個靶點治療相關的臨床試驗也是多如過江之鯽，臨床上的好消息更是接二連三。尤其是「PD-1」相關的治療策略，「爆紅」可能都不足以形容其在臨床與科學研究受寵的程度：從黑色素瘤皮膚癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、腎細胞癌、頭頸部癌，到淋巴癌，「PD-1」為本的標靶治療似乎是戰無不勝 。
但剎車板不靈敏的 T 細胞也有其潛在隱憂。免疫系統之所以內建了許多抑制免疫反應的迴路，就是希望免疫系統在被活化前，有重重關卡可以確認其欲宰殺對象是敵非我。藉由抗體給藥，雖阻斷了抑制系統的訊號傳遞，讓免疫細胞不被綁手綁腳，卻也像在自家後院的羊圈裡養了頭狼，對患者本身的健康細胞有一定程度的威脅。引起自體免疫疾病副作用的隱憂，也一直是癌症免疫治療策略的最大罩門。
而的確，自體免疫疾病是癌症免疫療法最讓人芒背在刺的副作用。例如，阻斷 CTLA-4 功能的抗體 ipilimumab，在各臨床研究中，有 1% 到 25% 不等的病人，會出現腦下垂體炎（hypophysitis）的自體免疫疾病。目前研究懷疑，可能是因為腦下垂體內負責分泌爾蒙的細胞也會表現 CTLA-4，因此當阻斷 CTLA-4 的抗體投予病人後，CTLA-4 抗體除了結合上T細胞，也結合上了腦下垂體細胞上的 CTLA-4，活化先天免疫的補體系統，而引起發炎反應。
這讓想要研發癌症免疫治療的臨床科學研究，想要另謀其他可行的策略，期望可以非常專一地，只活化那些能夠瞄準癌症細胞發動攻擊的T細胞，而讓其他辨認不了癌症細胞的免疫細胞仍然能夠有強而有力的剎車板，降低自體免疫疾病副作用的可能性。而這個治療策略，可行嗎？挑戰又在哪裡呢？
參考資料：
- June CH, Warshauer JT, Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles' heel of cancer immunotherapy? Nat Med. 2017 May 5;23(5):540-547. doi: 10.1038/nm.4321. PMID: 28475571
- Naidoo J et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1362. doi: 10.1093/annonc/mdw141. Epub 2016 Apr 12. PMID: 27072927
- Iwama S et al. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014 Apr 2;6(230):230ra45. doi: 10.1126/scitranslmed.3008002. PMID: 24695685
- Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330. doi: 10.1038/nature21349.
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
