【科學史沙龍】感覺的故事：痛覺與本體感覺

■大家對痛覺應該都不陌生，但是本體感覺是什麼呢？

講師｜陳志成
撰文｜葉綠舒、王希文

首先陳志成老師先提醒我們痛覺的重要。痛覺是每個人都應該有的東西，沒有痛覺是非常糟糕的。

那痛覺是什麼呢？疼痛是人類的主觀描述，也稱為呼吸、血壓、心跳和脈搏外的第五個生命現象。哲學上，亞里斯多德說過，沒有痛，就學不會教訓（”We cannot learn without pain”），而且痛和快樂是主宰人類的兩大動力。

人類的疼痛科學史可以追溯到西元前六千年前，當時的秘魯人就會吃古柯來止痛；到了西元前兩千年，美索不達米亞的人也會進行止痛，但他們認為疼痛是超自然的因素造成的。到了西元前410年，希臘人開始慢慢把痛覺當成一種疾病，而不是超自然現象造成的。到西元1664年，迪卡爾更把痛覺與大腦做連結，他認為人因為有大腦才會痛。西元1805年，第一次發現了嗎啡，不過嗎啡早就以鴉片的形式存在了；阿斯匹靈的發明則在1864年，讓發明的廠商大賺錢。在1906年Sherrington發現了痛覺神經，然後在1965年Melzack及Wall則發表了痛覺閥理論，理論的基礎就是會痛的話止痛最好的方式就是按摩，因為按摩會刺激觸覺，可以在神經網路裡面抑制痛覺的傳遞。接著在1973年發現了鴉片受體與腦啡，到了1995年以後，分子生物學在痛覺領域中大放異彩。

然而儘管痛覺是每個人都有的，卻沒有人喜歡它。全球有十五億人口受長期疼痛的折磨，而2011年止痛藥的銷售額大約是五百億美金，且疼痛也是造成人們多年身體失能的主因，如：下腰痛（第一名）、頸痛（第四名）及偏頭痛（第六名）。

但也有天生不會痛的人，如遺傳性的感覺和自主神經病變（HSAN）。這會造成的問題除了因為受傷不會有任何感覺，使得不管是受傷、感染、發炎都不會知道。當然也有後天不會痛的人，像得痲瘋病的人因為細菌感染，侵害了神經，感覺不到痛，也很容易感染。

痛覺的傳遞一般是由外部受到刺激，藉由神經把訊號傳遞到脊髓，再轉接大腦，人才會覺得疼痛。

疼痛分成幾大類：傷害性疼痛、發炎性疼痛以及病理性疼痛。前兩種是保護自己的機制，讓人不會無意識地去使用到受傷或發炎的地方；而病理性疼痛又分為兩大類，一是神經性疼痛，而它與一般的疼痛不同的是，其他地方傷害復原了就不痛了，但神經性疼痛是就算復原了，還是會痛。另一種是功能不良疼痛，到現在還無法找到原因的痛，就會歸類在這裡。

功能不良疼痛有些是遺傳性的，通常是知道原因的，如肢端紅痛症。另一種是非遺傳性的，如纖維肌痛症，俗名是公主病，沒有藥物可治，也不知道原因。它常見的症狀在國外稱為疼痛（pain），但在台灣稱為痠痛。

酸痛這個概念只有中文裡面會提到，接著下一個議題是「痠痛」是什麼？我們從研究疼痛的角度開始來看「痠痛」。組織酸化會產生痛嗎？如果組織酸化會痛，這代表痛覺神經受體要能夠接收這些信息。這些受體有些是離子通道，打開後會讓神經活化、使痛的信號傳遞進來，所以我們會痛。人在好幾種情況下會出現組織酸化，像發炎、組織缺血、受傷，甚至有腫瘤的時候也會有組織酸化。疲勞運動及糖尿病也會出現組織酸化。但是這些都只是關連性，是否有直接的證據呢？酸與痛的關連性直到1996年，有人以類似血壓計的設備勒住志願者的手臂，造成缺血的酸化現象，再測量病人的疼痛指數；或是直接打酸進去組織，看看會不會痛--才第一次確認了「痠」跟「痛」是正相關的。痛覺神經（佔感覺神經的一半）是遍佈全身的，但有哪些神經會感覺到酸呢？以電生理實驗也發現，在所有的背根神經節中，大約有80%投射到肌肉的神經對酸有反應。

有四大類的痛覺神經元對酸有反應，哪一類跟酸造成痛有關係呢？人體的實驗發現ASICs（酸敏性離子通道）其中的第三型（ASIC3）最敏感、表現也最多，而海葵毒素可以抑制它。

因為海葵毒素沒有上市，所以不能用在人身上；所以接下來的部分只能在動物身上進行。如果要以小鼠為實驗模型，第一個要確認的是：小鼠會痛嗎？其實痛覺是人類主觀的描述，我們從來不知道其他動物會不會痛；所以我們只能看行為表現。比方說，給牠我們認為會痛的刺激看他的反應：如加熱看他會不會縮腳、多久開始縮腳，就知道牠對這個刺激的耐受度是多少。另外還有機械性的刺激，例如用細尼龍線對牠的後腳掌進行刺激，因為尼龍絲線彎曲的程度可以定量，所以就知道要用多少力道（克數）牠會反應、或是以次數來看牠對相同的刺激有多少次有反應，就可以看到當小鼠已經有慢性疼痛現象時，是否出現「疼痛過敏化」的表徵。

有些痛是自發性的，這部份的研究比較困難，但還是可以看行為反應、看老鼠的動作：如使用單腳（腳受傷了）、或是弓背、或是痛苦的表情。

也可以打酸在老鼠的肌肉（腓腸肌）看牠的反應，結果發現老鼠出現類似纖維肌痛症患者會有的「鏡相性疼痛」：沒有打酸的那一邊的腓腸肌也會痛。另外也發現，如果組織過去曾有發炎現象，雖然現在已經痊癒，但打酸還是會有疼痛過敏化的現象。可是如果第一次打酸的時候跟海葵毒素一起打，第二次打酸的時候就只會有痛，不會有疼痛過敏化的現象。不過這部份的研究也發現，除了ASIC3以外，還有其他的基因（應該是辣椒素受體TrpV1）也很重要；因為當陳老師的團隊將注射過海葵毒素的小鼠兩天後就打酸的時候，小鼠還是會痛。當我們把兩個受體同時阻斷，小鼠就不痛了！

但是這裡有個有趣的地方。當陳老師的研究團隊把兩個受體的阻斷劑跟酸一起打的時候，第一天不痛，但是第二天阻斷劑已經沒有了，可是再打酸也還是不痛！這代表著什麼呢？這代表酸事實上是可以止痛的！這實在太有趣了，過去只認為酸會造成疼痛，但陳老師的實驗團隊卻發現酸可以止痛。

這到底是怎麼回事呢？陳老師帶著我們回到人的慢性肌肉疼痛上。過去有人發現，慢性肌肉疼痛的誘發點其實是酸的，裡面含有一個非常特別的物質，稱為物質P（substance P）。

物質P是一個十一個胺基酸的多肽，是傳遞痛覺最重要的神經傳導物質，它的受器是NK1。雖然把物質P或它的受器NK1的基因剔除，都有痛覺改變的現象，但是所有企圖開發物質P或其受器阻斷劑來止痛的藥物全部失敗，完全沒有止痛的效果。為什麼？讓我們來看一下教科書上提到的物質P。

痛覺神經在中樞（脊髓）會釋放物質P與穀胺酸，接著使穀胺酸受器敏化。目前認為這是造成慢性疼痛的主因。周邊的痛覺神經也會釋放物質P，造成血管通透性增加、血管舒張，稱為神經性發炎。但是教科書沒有提到的是，在肌肉裡面沒有神經性發炎，而且在人類的實驗裡面也發現，在肌肉注射物質P我們也不會痛。究竟是怎麼一回事呢？陳老師的研究團隊以小鼠模型實驗發現，一般的小鼠打第一針酸會疼痛（急性），第二針才會引發慢性疼痛；可是剔除物質P基因的小鼠，第一次打酸就會引發慢性疼痛。也就是說缺少物質P的小鼠容易被誘發慢性疼痛。接著他們進一步發現，其實物質P並不是引發痛覺的物質，而是止痛的物質！而且需要跟酸一起搭配才能有止痛的效果，也就是說，物質P其實是肌肉痛覺神經的煞車系統！陳老師的研究團隊也找到了物質P的止痛機制：透過活化酪胺酸激酶接著活化鉀離子通道，來抵銷ASIC3的作用。所以，ASIC3對於止痛方面是很重要的，當然物質P的傳導途徑也是止痛藥物開發的新希望。

最後陳老師跟我們分享痛覺神經ASIC3與本體感覺（proprioception）的關係。本體感覺是一種跟我們的日常生活息息相關、但是平常我們根本不會注意到的感覺。當本體感覺神經受到損害時，你的肌肉功能雖然完全正常，但是因為感覺不到手、腳的相對位置，所以如果不用眼看著自己手與腳的位置，根本不敢走路。本體感覺是由感覺神經系統透過機械力的受體，時時在監控著我們肌肉收縮的強度與狀態。陳老師的實驗室在研究ASIC3剔除的小鼠時發現，這小鼠有許多無法解釋的性狀、而且這些性狀（排尿、行為、聽力）與痛覺無關。更奇妙的是，雖然ASIC3剔除的小鼠對肌肉疼痛沒有反應，但是對熱、酸、機械力所造成的疼痛卻超級敏感，同時這小鼠也有一些自閉症的傾向。為了這些無法解釋的性狀，陳老師的實驗室又做了兩隻在特定狀況、特定組織中才會缺少ASIC3的小鼠，看看到底它表現在感覺神經的哪裡。

結果發現：ASIC3在本體感覺中表現得非常多，而且的確有功能（對酸有反應）。在我們體內與負責偵測機械力相關的離子通道分為兩大類：雙層膜模式與繫鏈模式。雙層膜模式是經由滲透壓改變、而繫鏈模式則是透過拉扯。過去的研究否定了ASIC3與本體感覺有關，不過在線蟲裡面有類似於ASIC3的繫鏈模式本體感覺受體。由於目前的實驗模式都是測試雙層膜模式的受體，且幾乎都在測試神經元本體而非感覺神經末稍（但是感覺神經末稍才是真正感覺肢體動作的部位），而且一般實驗都把神經細胞養在塑膠或玻璃等硬的材質上，也會影響到細胞膜的力學性質；那麼要怎麼解決這些難題呢？

陳老師想到把細胞養在矽膠類的彈性介質上，如此一來就可以利用這些彈性介質的形變來拉扯神經末稍；同時也可以測試ASIC3剔除的本體感覺神經元來確認它跟本體感覺之間的關係。不過更重要的是否能在這些小鼠身上看到牠們有本體感覺上的問題呢？陳老師的研究團隊觀察這些小鼠在走鐵網時的步態，結果發現這些ASIC3剔除的小鼠，在沒有燈光的時候走鐵網會一直踩空。也就是說，這些小鼠在有光線的時候，跟人一樣可以透過視覺來輔助。另一個試驗則是讓小鼠走平衡木，結果發現在本體感覺神經元中剔除ASIC3的小鼠，牠們走平衡木會有問題；但如果是痛覺神經元中剔除ASIC3的小鼠，走平衡木就不會有問題了。

所以ASIC3是個雙功能的蛋白，不只是與痛覺相關，也與本體感覺有關；它可以同時偵測細胞內酸與機械力的變化。而一個很重要的值得思考的問題是：到底痛覺與本體感覺之間是什麼關係？為什麼生理上會設計ASIC3這個蛋白，可以同時感應到這兩件事？

最後陳老師問大家一個問題：酸到底痛不痛？從今天的演講我們知道：酸會痛、酸可以止痛、酸與本體感覺也有關係。最後陳老師感性地引用中興大學吳耿東老師的詩「我用不同的妖豔姿勢/迷惑你不堪思考的靈魂」作為結尾，提醒我們生物現象常常是複雜但有趣的。