當愛因斯坦遇上神經科學家：為什麼快樂讓時光飛逝？
■為什麼快樂的時候，時間總是過得特別快？愛因斯坦為了要讓相對論比較容易理解，曾經舉了「美女與火爐」的例子。坐在美女旁邊一小時，感覺光陰似箭；坐在火爐上，那一小時卻漫長如年。如果愛因斯坦舉的例子讓我們會心一笑又感同身受，藏在背後的神經學機轉是什麼？在2016年年底的 Science 期刊上，有神經科學家用生物學的角度，嘗試解釋了愛因斯坦的「名例」。
撰文｜駱宛琳
位在葡萄牙里斯本，查帕里瑪德未知研究中心的 Joseph Paton 博士實驗室，對大腦如何管控「時間感」一直很有興趣。在日常經驗裡，不管大腦內哪個中心管控了時間的度量衡，實在是太因時、因地、還有因情緒制宜了！我們對時間走了多久的衡量，標準超級不一。當玩瘋的時候，時間總是一下子就用光了；但百般無聊時，不論看幾次手錶，時間爬得比蝸牛還慢。
這是為什麼？
Paton 博士首先最想要勘查的大腦區域，是位於中腦的多巴胺神經元。他們之所以對這區大腦神經元最感興趣，因為在許多神經系統疾病、或是神經精神失調症候群裡，當患者的時間觀出現打迷糊仗般扭曲時，似乎都和中腦的多巴胺神經元脫不了關係。像是神經退化疾病巴金森症、注意力缺失過動症，或是焦慮症、與使用刺激藥物成癮的患者。但是，中腦的多巴胺神經元有點像是千手觀音一樣，能做、也會做很多的事。因此，如果想要釐清中腦多巴胺神經元，是否真的是主宰我們估計時間走多快的幕後主使，需要極端仔細地，好好把實驗設計想清楚。
●多巴胺神經元活性
於是，Paton 博士的實驗室決定這樣做：他們先訓練小鼠學會分辨兩個鈴響之間的時間，比「標準值」長、還是短？考量老鼠的時間觀，他們以「一秒半」為標準。兩個鈴響中間的時間間隔是隨機選取，從 0.6 秒，到 2.4 秒都有可能。在第二個鈴響之後，實驗小鼠必須判斷兩個鈴響的時間間隔，是比一秒半長，還是比一秒半短，然後在代表了「比較快」或代表「比較慢」的兩個孔洞之間做出選擇。如果小鼠判斷正確了，就可以在正確答案的孔洞得到獎勵；反之，如果答錯了，只會聽到錯誤答鈴。
當兩個鈴聲的時間間隔和一秒半差很多的時候（例如間隔 0.6 秒與 2.4 秒），聰明的實驗小鼠答對的機率幾乎是百分之百。但當兩鈴響的間隔愈來愈接近一秒半的時候，題目難度上升，小鼠答錯的比例就變高，而且對「玩」試驗的動機也興致缺缺。同時間，Paton 實驗室的研究人員，利用光纖光度測定技術，可以即時地監測中腦黑質緻密部多巴胺神經元的鈣離子活動。當老鼠在測驗裡傷腦筋的時候，如果研究人員看到鈣離子突然流進多巴胺神經元細胞內，就可以知道該處的多巴胺神經元被活化了。
所以，在測驗中，小鼠中腦處的多巴胺神經元活性如何呢？研究人員在第一聲鈴響、第二聲鈴響，與最終答案揭曉的時候，都觀察到了多巴胺神經元的反應。
但因為多巴胺神經元太能者多勞，參與大腦許多事，讓如何分析、解構與搞懂這些實驗數據，不僅要費一番功夫，還得花不少腦筋。在多巴胺神經元參與的大小事裡，其中之一，就是跟獎賞有關的學習。而在 Paton 博士的實驗設計裡，顯然「酬賞」扮演了決定性的角色。因此，該怎樣把多巴胺神經元在酬賞學習裡的角色，和其可能在「掌控流逝時間感」裡的貢獻分離出來呢？
實驗裡伴隨第二聲鈴響所觀察到的多巴胺神經元活性很有趣。其一，當第二聲鈴響時，「預示」了獎賞就在眼前的可能性。因此，小鼠對即將來到的獎賞的期待，可以解釋所觀察到的多巴胺神經活化。而獎賞到來的可能性，跟出題的難易度習習相關。當兩聲鈴響間隔很久、或相隔極短，對小鼠而言都超容易，所以得到獎賞的可能性就會最大；反之，愈靠近一秒半的間隔，可能性就最低。
但如果多巴胺神經元也負責管「時間感」，上面的情境就不會是唯一能調節第二聲鈴響時多巴胺神經元活性的因素。小鼠對於「時間感」的預期，也會對多巴胺神經元的活化有影響。
●「酬賞預測誤差」現象
在跟酬賞有關的學習裡，要引起多巴胺神經元的注意，酬賞有沒有「如預期般發生」也是一個關鍵。神經科學家管這個現象叫作「酬賞預測誤差」。如果獎賞如預期般的發生了，多巴胺神經元的活性反而很低。如果獎賞在毫無預期的時間點出現了，多巴胺神經元才會被活化，啟動「啊！世界比我想像中還要美好」的正向預測誤差訊息，增加多巴胺的釋放，以便讓生物個體能夠藉由修正行為，來讓得到獎酬的機率最大化。相反的，如果被預期中的獎勵放了鴿子，負向的預測誤差訊息就會降低神經元釋出多巴胺。
要讓「酬賞預測誤差」能夠運作，「時間感」本身也是居中要角。所以，到底多巴胺神經元是如何讓「時間感」逃不出自己的手掌心？
在 Paton 博士的實驗設計裡，兩個鈴響之間的間隔是隨機選取，因此，鈴響間隔時間愈短，對小鼠來說，愈有「時間」的驚奇感。當鈴響間隔很久時，小鼠因為太有時間準備好第二鈴聲隨時會響，驚奇感比較低。
研究人員發現，果真「獎賞即將來到的預示」和「時間的驚奇」，兩個因素都對伴隨第二聲鈴響的多巴胺神經元活性有同等貢獻。而且，當老鼠能夠做出正確判斷時，多巴胺神經元的活性隨著時間間隔的拉長而遞減。當多巴胺神經元活性高時，老鼠能夠正確選擇「時間比一秒半短」，活性變低的時候，老鼠就會正確的選擇「時間比一秒半長」。而那些判斷錯誤的老鼠，則出現恰恰相反的多巴胺神經元活性。研究人員不但能夠根據第二聲鈴響時的多巴胺神經元活性，來預測老鼠會不會做出正確選擇；還可以藉由微調多巴胺神經元的活性，來影響老鼠答題的正確率呢！
而這，也解釋了為什麼當我們開心的時候，或是興致高昂的時候，會覺得時間過得特別快。因為，這些情境都會增加多巴胺神經元的活性。因此，比平常時候要高的多巴胺神經元活性，讓我們低估流逝的時間，而像做出「時間比一秒半短」判斷的老鼠一樣，覺得時間其實只過了一下下呢！
原始論文：
Soares S, Atallah BV, Paton JJ. Midbrain dopamine neurons control judgment of time.
Science. 2016 Dec 9;354(6317):1273-1277. PMID: 27940870
參考資料：
- Simen P, Matell M. Why does time seem to fly when we're having fun? Science. 2016 Dec 9;354(6317):1231-1232. No abstract available. PMID: 27940832
- H. Meck. Selective adjustment of the speed of internal clock and memory processes. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 9, 171 (1983).
- I. Lake, W. H. Meck. Differential effects of amphetamine and haloperidol on temporal reproduction: dopaminergic regulation of attention and clock speed. Neuropsychologia 51, 284 (2013).
- Laje, D. V. Buonomano. Robust timing and motor patterns by taming chaos in recurrent neural networks. Nat. Neurosci. 16, 925 (2013).
