【探索16-2】封神榜裡面的角色是怎麼來的？——談人類先天性缺損

講師｜謝豐舟 臺大醫學院名譽教授
撰文｜沈君宜

一張平板單調的白紙，可以做什麼？

這個問題，和「一個單一的細胞可以做什麼」，似乎有點異曲同工之妙。細胞如何成為個體，實是發育生物學的大哉問；實驗室中的老鼠、果蠅，多有為此壯烈犧牲的。而在我們對基因及發育的機制漸趨了解時，自然更引人好奇的便是---- 當這些故事發生在「人類」身上，又會是什麼情形呢？

●神話怪物與人間悲劇

身為婦產科醫生，謝豐舟教授對於發生過程出現異常的孩子，自然比大多數人都熟悉。然而那些先天性缺陷的嬰兒，只是發育的「結果」，讓我們以一管窺天罷了。人與模式生物到底仍受差別待遇，想以實驗驗證恐怕會被倫理委員會叮得滿頭包。反過來講，這些上天的失誤所造就的新生兒們，即使不代表整個發生過程，卻或多或少能提供一些線索。

流傳千年的神話故事，即使來自不同的地域、文化，「獨眼巨人」這類型的怪物卻不時現身。仔細一瞧，跟第十三對染色體異常的胎兒還有幾分類似。神話故事中屢受青睞的怪異形象，或許不只是偶然。在一萬名人類的新生兒中，有三十名可能出現主要的先天性缺損，其中又以腦神經系統的缺損最為常見，心血管系統次之。

統計數字總是死板的，不比年輕時的謝教授曾多次在產房聽到的哭嚎聲，那樣驚天動地。懷胎十月後，發現自己的孩子有嚴重的缺陷，讓多少新手父母措手不及，淚灑當場。這樣的悲劇是否可能阻止？在產前檢查不普及的年代，羊膜穿刺、超音波，都得靠著醫師在執業之虞自己摸索。1984年，優生保健法的通過，給了有志於此的婦產科醫師一個平台，探索此一領域。由染色體缺損到基因的缺損，產前診斷的範圍隨著研究的發展，演更趨廣泛。

●Humble beginnings

然而，由基因、染色體上的信息，如何誕出活生生的個體？探討型態生成 （morphogenesis）與器官形成（organogenesis）的發育生物學，正是討論遺傳訊息及外在環境因子影響下，由細胞而結構、由結構而產生功能的過程。胚胎形成之初，像漢堡的兩片麵包一樣，是個雙層的結構；而後夾入一片「漢堡肉」，外、中、內胚層的基本分野於焉形成。其中的中胚層便是各種器官的初始樣貌，經過折疊、捲曲，這些原始的細胞開始在新的位置上產生功能。

發育的過程的初期，細胞形成一張紙般的平面；而後兩側向內扭曲出一根「管子」，離平面而去。而看上去複雜的器官，例如心臟、腦部，也都是由這根管子經由膨脹、捲曲（looping）而成。另一個重要機制便是分支（branching），由主幹再旁生出枝節；肺部的結構即由此長成。藉著這種種機制，平面的細胞層得以化為立體。

以腦部發育為例，由神經管發育而成的中樞神經系統，在不同部位出錯便會展現出不同的畸形---- 神經管前端變異的無腦兒，或是脊膨出的孩子。心臟則是由兩條管子開始，經過扭轉形成最後的器官。傳奇故事中，被刺中左胸而不死的人，或許是在「扭轉」階段出了變異，使心臟轉位到右邊的結果！

孕期的前三個月（受孕起十週，或最後一次月經起十二週），是大部分器官發育的關鍵時期，也是容易產生畸形或變異的危險時期。以第十週的硬顎（hard palate）左右癒合為界，標示著器官發育關鍵時期的完成；此時期結束後，器官初具型態，只剩下大小尚在變化。但「輸在起跑點」卻也未必無法鹹魚翻身；最早的二週，因為細胞的分化尚未完全，出現變異反而有機會修補。

●上天亦有失手時

只是，理當遵循精密規律的發育過程，為何會出錯呢？事實上，複雜階段的每一環，都可能造就最終的遺憾：細胞增生階段的基因異常（5%）、染色體異常（6%），乃至器官形成階段特別容易受到環境因素（7%）及其他多因素影響（25%）。然而最大宗的變異原因，卻仍然未知（65%），也許上帝也會打瞌睡吧！

環境因素中，惡名昭彰者首推酒精，醫生耳提面命孕婦不能喝酒，自有其道理。使用藥物也不得不慎；轟動一時的孕吐藥Thalidomide，造成了諸多海豹肢寶寶的悲劇；卻因其血管生成的抑制作用，轉而成為抗癌藥物，又再度成功「洗白」。環境的污染物以及病毒感染，也都可能影響到胎兒的正常發育，近期年輕女性戒慎恐懼的茲卡病毒便是一例。

遺傳疾病中，染色體異常和基因異常佔了大宗。體染色體或性染色體的數目異常，可能出現唐氏症或性別特徵無法健全發展的特納症候群（45, X）。染色體結構的異常，可能有複製、缺失、轉位、倒轉等機制，著名的貓啼症候群（第五號染色體缺失）或小胖威利症（第四號染色體缺失）即是由此而生。可惜現今對於大部份染色體疾病，都是僅知道現象的產生，背後之分子機制仍是謎團。

若說到單一基因的突變，不可忽略了常見的海洋性貧血---- 血色素分為甲鍊及乙鍊，其相對應基因出現變異，則分別成為甲型與乙型海洋性貧血。近年來，透過全面的篩檢，重症的海洋性貧血幾已在台灣絕跡。其他舉凡血友病、結節硬化症、多囊性腎病，都與單一基因變異脫不了干係。甚至知名影星安潔莉納裘莉，便是由於帶有高機率導致乳癌的BRCA1基因突變，才索性預防性切除了雙乳。

隨著單一基因變異疾病的發現，遺傳諮詢的地位也隨之步步高升。家族樹（pedigree）便能提供蛛絲馬跡，揪出家族中特定模式的遺傳疾病。自體顯性、自體隱性、x染色體鏈鎖顯性、x染色體鏈鎖隱性、粒線體遺傳變異，都有線索可循。有些突變顯而易見，但如腦中竇狀血管瘤的產生，卻是由自體隱性遺傳所埋在體內的未爆彈。為數不少的遺傳性聽障，則與粒線體遺傳大有關聯。

多基因遺傳則操縱了常態分佈的各種性狀，例如身高或膚色。而事實上，疾病的易感度（susceptibility）也是常態分佈的---- 常見的糖尿病，或飽受社會誤解的思覺失調症，皆不出此範疇。

●預知命運的產前診斷

多樣的遺傳疾病讓許多準父母們聞之色變，而產前檢查則給了我們減少「驚嚇」的機會。好的篩檢工具，例如超音波的使用，輔以良好的測量以及常模、標準的建立，讓人類面對新生命的產生不再聽天由命。除了用「看」的超音波，較為侵入性的方式取得胎兒部分組織，例如羊膜穿刺、絨毛膜穿刺，甚至在二十二週左右，在超音波輔助下直接替胎兒抽血，現今的醫學技術下都是可行的。

對於大多數高齡孕婦而言，幾乎人人都是戰戰兢兢的接受羊膜穿刺；然而大多數的唐氏症寶寶卻是由年齡層較低、未進行檢查的孕婦所產下。侵入性較低的母血唐氏症篩檢因此受到矚目，藉由分析甲型胎兒蛋白（AFP）、絨毛膜性腺激素（ϐ-hCG）、雌三醇（uE3）在血中含量計算出生出唐氏症孩童的機率，再針對高危險群進一步檢查。此方法可以成功減少70%以上的唐氏症活產率；輔以超音波觀看胎兒後頸透明帶厚度，唐氏症活產率更下降到90%以下。現今，更可以由母血中分離出胎兒的DNA，進行精準度更高的篩檢。

自然，隨著醫學發展，減少先天性缺損的新生兒也有不少方法，每一個環節均有無限可能。而婦產科醫師所做的，並非只是「過濾」掉可能有缺陷的胎兒，更延伸到先天性疾病治療與支持系統的建立，甚至胎兒權的思考。

一層細胞，可能成長為千變萬化的個體，正是看似自然卻深奧的發育生物學，也是這些與新生命息息相關的醫學之基礎。正如一張紙，經過折疊可以變成具有功能的紙飛機；那些繁複難解之初，也都是這樣簡單地令人驚嘆。

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本文整理自：105/10/15 由謝豐舟教授在臺大思亮館國際會議廳所主講之「封神榜裡面的角色是怎麼來的？---談人類先天性缺損(human birth defects)---」演講內容。