【探索16-2】封神榜裡面的角色是怎麼來的?——談人類先天性缺損

圖片來源:pixabay.com
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講師|謝豐舟 臺大醫學院名譽教授
撰文|
沈君宜

一張平板單調的白紙,可以做什麼?

這個問題,和「一個單一的細胞可以做什麼」,似乎有點異曲同工之妙。細胞如何成為個體,實是發育生物學的大哉問;實驗室中的老鼠、果蠅,多有為此壯烈犧牲的。而在我們對基因及發育的機制漸趨了解時,自然更引人好奇的便是---- 當這些故事發生在「人類」身上,又會是什麼情形呢?

●神話怪物與人間悲劇

身為婦產科醫生,謝豐舟教授對於發生過程出現異常的孩子,自然比大多數人都熟悉。然而那些先天性缺陷的嬰兒,只是發育的「結果」,讓我們以一管窺天罷了。人與模式生物到底仍受差別待遇,想以實驗驗證恐怕會被倫理委員會叮得滿頭包。反過來講,這些上天的失誤所造就的新生兒們,即使不代表整個發生過程,卻或多或少能提供一些線索。

流傳千年的神話故事,即使來自不同的地域、文化,「獨眼巨人」這類型的怪物卻不時現身。仔細一瞧,跟第十三對染色體異常的胎兒還有幾分類似。神話故事中屢受青睞的怪異形象,或許不只是偶然。在一萬名人類的新生兒中,有三十名可能出現主要的先天性缺損,其中又以腦神經系統的缺損最為常見,心血管系統次之。

統計數字總是死板的,不比年輕時的謝教授曾多次在產房聽到的哭嚎聲,那樣驚天動地。懷胎十月後,發現自己的孩子有嚴重的缺陷,讓多少新手父母措手不及,淚灑當場。這樣的悲劇是否可能阻止?在產前檢查不普及的年代,羊膜穿刺、超音波,都得靠著醫師在執業之虞自己摸索。1984年,優生保健法的通過,給了有志於此的婦產科醫師一個平台,探索此一領域。由染色體缺損到基因的缺損,產前診斷的範圍隨著研究的發展,演更趨廣泛。

●Humble beginnings

然而,由基因、染色體上的信息,如何誕出活生生的個體?探討型態生成 (morphogenesis)與器官形成(organogenesis)的發育生物學,正是討論遺傳訊息及外在環境因子影響下,由細胞而結構、由結構而產生功能的過程。胚胎形成之初,像漢堡的兩片麵包一樣,是個雙層的結構;而後夾入一片「漢堡肉」,外、中、內胚層的基本分野於焉形成。其中的中胚層便是各種器官的初始樣貌,經過折疊、捲曲,這些原始的細胞開始在新的位置上產生功能。

發育的過程的初期,細胞形成一張紙般的平面;而後兩側向內扭曲出一根「管子」,離平面而去。而看上去複雜的器官,例如心臟、腦部,也都是由這根管子經由膨脹、捲曲(looping)而成。另一個重要機制便是分支(branching),由主幹再旁生出枝節;肺部的結構即由此長成。藉著這種種機制,平面的細胞層得以化為立體。

以腦部發育為例,由神經管發育而成的中樞神經系統,在不同部位出錯便會展現出不同的畸形---- 神經管前端變異的無腦兒,或是脊膨出的孩子。心臟則是由兩條管子開始,經過扭轉形成最後的器官。傳奇故事中,被刺中左胸而不死的人,或許是在「扭轉」階段出了變異,使心臟轉位到右邊的結果!

孕期的前三個月(受孕起十週,或最後一次月經起十二週),是大部分器官發育的關鍵時期,也是容易產生畸形或變異的危險時期。以第十週的硬顎(hard palate)左右癒合為界,標示著器官發育關鍵時期的完成;此時期結束後,器官初具型態,只剩下大小尚在變化。但「輸在起跑點」卻也未必無法鹹魚翻身;最早的二週,因為細胞的分化尚未完全,出現變異反而有機會修補。

●上天亦有失手時

只是,理當遵循精密規律的發育過程,為何會出錯呢?事實上,複雜階段的每一環,都可能造就最終的遺憾:細胞增生階段的基因異常(5%)、染色體異常(6%),乃至器官形成階段特別容易受到環境因素(7%)及其他多因素影響(25%)。然而最大宗的變異原因,卻仍然未知(65%),也許上帝也會打瞌睡吧!

環境因素中,惡名昭彰者首推酒精,醫生耳提面命孕婦不能喝酒,自有其道理。使用藥物也不得不慎;轟動一時的孕吐藥Thalidomide,造成了諸多海豹肢寶寶的悲劇;卻因其血管生成的抑制作用,轉而成為抗癌藥物,又再度成功「洗白」。環境的污染物以及病毒感染,也都可能影響到胎兒的正常發育,近期年輕女性戒慎恐懼的茲卡病毒便是一例。

遺傳疾病中,染色體異常和基因異常佔了大宗。體染色體或性染色體的數目異常,可能出現唐氏症或性別特徵無法健全發展的特納症候群(45, X)。染色體結構的異常,可能有複製、缺失、轉位、倒轉等機制,著名的貓啼症候群(第五號染色體缺失)或小胖威利症(第四號染色體缺失)即是由此而生。可惜現今對於大部份染色體疾病,都是僅知道現象的產生,背後之分子機制仍是謎團。

若說到單一基因的突變,不可忽略了常見的海洋性貧血---- 血色素分為甲鍊及乙鍊,其相對應基因出現變異,則分別成為甲型與乙型海洋性貧血。近年來,透過全面的篩檢,重症的海洋性貧血幾已在台灣絕跡。其他舉凡血友病、結節硬化症、多囊性腎病,都與單一基因變異脫不了干係。甚至知名影星安潔莉納裘莉,便是由於帶有高機率導致乳癌的BRCA1基因突變,才索性預防性切除了雙乳。

隨著單一基因變異疾病的發現,遺傳諮詢的地位也隨之步步高升。家族樹(pedigree)便能提供蛛絲馬跡,揪出家族中特定模式的遺傳疾病。自體顯性、自體隱性、x染色體鏈鎖顯性、x染色體鏈鎖隱性、粒線體遺傳變異,都有線索可循。有些突變顯而易見,但如腦中竇狀血管瘤的產生,卻是由自體隱性遺傳所埋在體內的未爆彈。為數不少的遺傳性聽障,則與粒線體遺傳大有關聯。

多基因遺傳則操縱了常態分佈的各種性狀,例如身高或膚色。而事實上,疾病的易感度(susceptibility)也是常態分佈的---- 常見的糖尿病,或飽受社會誤解的思覺失調症,皆不出此範疇。

●預知命運的產前診斷

多樣的遺傳疾病讓許多準父母們聞之色變,而產前檢查則給了我們減少「驚嚇」的機會。好的篩檢工具,例如超音波的使用,輔以良好的測量以及常模、標準的建立,讓人類面對新生命的產生不再聽天由命。除了用「看」的超音波,較為侵入性的方式取得胎兒部分組織,例如羊膜穿刺、絨毛膜穿刺,甚至在二十二週左右,在超音波輔助下直接替胎兒抽血,現今的醫學技術下都是可行的。

對於大多數高齡孕婦而言,幾乎人人都是戰戰兢兢的接受羊膜穿刺;然而大多數的唐氏症寶寶卻是由年齡層較低、未進行檢查的孕婦所產下。侵入性較低的母血唐氏症篩檢因此受到矚目,藉由分析甲型胎兒蛋白(AFP)、絨毛膜性腺激素(ϐ-hCG)、雌三醇(uE3)在血中含量計算出生出唐氏症孩童的機率,再針對高危險群進一步檢查。此方法可以成功減少70%以上的唐氏症活產率;輔以超音波觀看胎兒後頸透明帶厚度,唐氏症活產率更下降到90%以下。現今,更可以由母血中分離出胎兒的DNA,進行精準度更高的篩檢。

自然,隨著醫學發展,減少先天性缺損的新生兒也有不少方法,每一個環節均有無限可能。而婦產科醫師所做的,並非只是「過濾」掉可能有缺陷的胎兒,更延伸到先天性疾病治療與支持系統的建立,甚至胎兒權的思考。

一層細胞,可能成長為千變萬化的個體,正是看似自然卻深奧的發育生物學,也是這些與新生命息息相關的醫學之基礎。正如一張紙,經過折疊可以變成具有功能的紙飛機;那些繁複難解之初,也都是這樣簡單地令人驚嘆。

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本文整理自:105/10/15 由謝豐舟教授在臺大思亮館國際會議廳所主講之「封神榜裡面的角色是怎麼來的?---談人類先天性缺損(human birth defects)---」演講內容。

 

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