進擊的免疫療法：治療阿茲海默症

■阿茲海默症（Alzheimer’s disease）可能是老人失智症（dementia）最主要的罪魁禍首了。去年，茱莉安摩爾在《我想念我自己》裡詮釋一位知名語言學家罹患早發性阿茲海默的故事；更早之前，渡邊謙則在《明日的記憶》裡，道盡阿茲海默症患者在日常生活酸甜苦辣裡的掙扎。這些電影不僅描繪了阿茲海默症如何啃蝕患者健康時熟悉的日常，更讓我們在觀影時眼睜睜的看著主角在疾病糾纏下，目睹現有醫藥的困窘。但藉由抗體免疫療法，新藥研發終於有了大幅度的進展！

撰文｜駱宛琳

你可能聽過「乙型類澱粉蛋白」（amyloid β-peptide）。一直以來，討論到阿茲海默症時，乙型類澱粉蛋白一直都是眾矢之的。阿茲海默症患者的大腦最顯著的特徵之一，就是可以觀察到由乙型類澱粉蛋白沈積，形成像是斑塊狀的病灶。二十五年前，藉由定序唐氏症患者與阿茲海默症患者腦膜血管的檢體，發現了乙型類澱粉蛋白這個難纏至極的傢伙。隔一年之後，乙型類澱粉蛋白更被確定是阿茲海默症患者腦組織裡沈積斑塊的主要組成。自此，科學家開始懷疑，當大腦對乙型類澱粉蛋白的「產出」與「清除」失去平衡的時候，可能就是壓垮大腦正常功能的最後一根稻草，使得患者的神經退化症狀，像是滾雪球一般愈滾愈大。

乙型類澱粉蛋白是由特定酵素切割類澱粉前驅蛋白（amyloid precursor protein）而來。而它也因此像是變裝小丑一樣，有許多種不同的異構物。在阿茲海默症裡，最讓大家咬牙切齒的是Aβ42。Aβ42單體會黏搭搭死纏在一起形成聚合體（oligomers），然後變成像是纖維絲（fibrils）與斑塊狀（plaques）的沈積病灶。Aβ42的沈積會引起免疫發炎反應，然後像是被推倒的骨牌一樣，引起神經細胞內構成微小管的一種蛋白質「淘蛋白」（Tau）過度磷酸化，而使淘蛋白一起打結。受到影響的神經細胞與神經突觸就會逐漸產生功能異常，甚至死亡。

但乙型類澱粉蛋白與阿茲海默症之間是雞生蛋還是蛋生雞，一直在科學家之間有兩派意見。支持定罪乙型類澱粉蛋白的一派，覺得靠打擊乙型類澱粉蛋白，就可以扭轉現今醫療在阿茲海默症治療上一直處於下風的窘況。有許多的臨床實驗也一直在進行，但畢竟紙上談兵的簡單美好在現實裡總是知易行難。

目前，針對乙型類澱粉蛋白的治療策略之一，是希望可以研發出一款專門對抗它的抗體。尤其乙型類澱粉蛋白的沈積，往往比神經退化症狀出現的時間點要早好多年。在美好的想像裡，科學家希望抗體可以發揮「迎頭痛擊」與「暗挖壕坑」 的技能。

在「暗挖壕坑」的策略裡，希望抗體可以在周邊血液裡將乙型類澱粉蛋白中和掉。藉由降低周邊血液中的乙型類澱粉蛋白濃度，形成一股濃度差驅力，讓大腦內的乙型類澱粉蛋白被強迫輸出到週邊血液中，使得大腦內乙型類澱粉蛋白濃度可以更低一些。

「迎頭痛擊」的策略則是希望輸入的抗體可以直接進入大腦裡面，結合上乙型類澱粉蛋白，然後讓被抗體標識的乙型類澱粉蛋白可以被微膠細胞吞噬掉，或是藉由腦脊髓液與腦間質液間的交換而被清除掉。

但顯然，不論是哪一種技能，都得看血腦障壁（brain blood barrier；常用簡寫BBB）的臉色。血腦障壁坐鎮控管著什麼物質、營養物可以通過血管壁，進入到大腦這個超重要的器官轄區，可以說是最嚴峻的海關與移民署了。「迎頭痛擊」策略需要抗體可以神色自若的通過血腦障壁，而「暗挖壕坑」則假設類澱粉蛋白可以被動地靠擴散作用穿梭自如。

但我們真的能夠設計出一株抗體擔此大任嗎？據估計，在周邊血液的抗體，只有大約0.1～0.2%的極其少數可以通透過血腦障壁，進入到大腦組織或是腦脊髓液中。 但最近，一篇發表在Nature期刊的臨床研究，有了過去二十五年來最大幅度的進展。

研究人員藉由收集沒有認知、記憶功能障礙的健康老年人周邊血液檢體，建立免疫淋巴球B細胞的資料庫，試著搜尋哪個B細胞，可以分泌出能夠專一性地辨認乙型類澱粉蛋白病灶的抗體。研究人員分離出一株單株抗體「aducanumab」，對有神經毒性的乙型類澱粉蛋白（包括聚合體與纖維絲）有極高的專一性結合力。在這篇研究中，他們招募了165位病人，分別有著輕度到中度的阿茲海默症，然後隨機分到給藥組與控制組。給藥組的病人，再分成四組，試驗不同劑量的aducanumab。病人接受為期一年多，每個禮拜一次的靜脈輸液。

而振奮人心的是，aducanumab不僅可以有效清除病人腦內的乙型類澱粉蛋白沈積，還有效延緩了病人神經系統退化的臨床症狀。目前推估，aducanumab會這麼有效，可能是因為它盯梢乙型類澱粉蛋白的專一性和親和力都太強大了。因此，就算抗體跨越血腦障壁的效率很低，但是，彈無虛發的aducanumab還是威力無法擋。而且，根據這篇研究，aducanumab顯然能夠通過血腦障壁去大顯神威。目前，臨床試驗第三期的研究也正在如火如荼的進行，讓人滿心期待aducanumab的好消息。而且，aducanumab的成功，無啻是對支持「乙型類澱粉蛋白是元兇」這一假說的陣營，有了最有力的背書；這對阿茲海默症的基礎研究，也是很重要的貢獻。

原始論文：
Sevigny J et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016 Aug 31;537(7618):50-6. doi: 10.1038/nature19323.

參考資料：

1. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun 1;8(6):595-608. doi: 10.15252/emmm.201606210. Review.
2. Reiman EM. Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature. 2016 Aug 31;537(7618):36-7. doi: 10.1038/537036a.
3. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6. Review. Erratum in: Science 2002 Sep 27;297(5590):2209.
4. Ferrero J et al. First-in-human, double-blind, placebo-controlled, single-dose escalation study of aducanumab (BIIB037) in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzeimers Dement (NY). In the press.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。