【週末茲卡專題報導】Fighting! 在被茲卡病毒感染後…

■當被帶有茲卡病毒的埃及斑蚊叮咬之後，是哪些免疫系統裡的小小兵保護我們呢？如果茲卡病毒真的是造成新生兒小腦症的元凶，生理功能又是在哪一條城池防線上失守呢？

撰文｜駱宛琳

半個世紀前，兩篇茲卡病毒的研究同時登上《皇家熱帶醫學學會期刊》，那是茲卡病毒第一次走出了非洲烏干達的森林，登上醫學期刊而為人所知。論文表示，雖然茲卡病毒的臨床案例罕有耳聞，但這並不代表我們就能等閒視之，更不能因此冒然假設茲卡病毒不感染人類。在疫情持續擴散的此刻，Dick博士的警語一語成讖。

大部分的人在感染茲卡病毒之後，症狀都不甚嚴重，也因此茲卡病毒所受到的關注，要比跟它同屬於黃質病毒屬的其他病毒（像是登革熱病毒）要少得許多。在法國MIVEGEC研究中心，Misse博士鑑於茲卡病毒長期被漠視，決定將茲卡病毒如何在蚊蟲叮咬之後、感染人類細胞的相關根本問題一一釐清。去年，研究成果發表在Journal of Virology，不僅成功救援、讓我們對茲卡病毒不至於一問三不知，更讓研究人員在面對來勢洶洶的小腦症激增病例突襲時，能夠推測背後可能的病理機制。

Misse博士的研究團隊首先收集人類皮膚細胞檢體。他們從三位剛經過腹部整形手術的健康成年人身上取得皮膚組織，並利用2013年在法屬波利尼西亞導致疫情的病毒株，來模擬茲卡病毒感染人類細胞。研究發現，皮膚組織中的纖維母細胞、與表皮角質細胞都很容易被茲卡病毒感染。在病毒感染後的24小時內，細胞中就可以偵測到病毒蛋白；三天內，全部的細胞都變成了病毒製造工廠；第五天時，病毒量則達到最高峰。

茲卡病毒又是如何進入皮膚細胞呢？Misse博士發現，茲卡病毒的詭計跟登革熱病毒很相似。通常，病毒都能夠利用表面的外套膜蛋白，來和表現在人類細胞表面的蛋白質相結合，然後藉由內嗜作用進入細胞。而茲卡病毒與登革熱病毒，還會利用細胞外基質上的硫酸乙醯肝素（Heparan sulfate）。硫酸乙醯肝素是一種帶有硫酸基的多醣，常在細胞外基質上的蛋白質修飾中看到。茲卡病毒可以黏附在硫酸乙醯肝素上，而且這樣的附著不需要專一性的相互作用，使得人類細胞像是在自家門口掛了滿滿的「黏病毒板」。胞外大量的病毒，更加速了病毒能夠和人類細胞膜上的蛋白質結合，而進入細胞。

除此之外，研究團隊還從健康受試者血液內分離出單核球，然後誘導分化為未成熟的樹突細胞。茲卡病毒也能輕而易舉地感染未成熟的樹突細胞，在細胞內大量進行複製。在我們皮膚表皮組織，都有常駐的未成熟樹突細胞，他們像是武功高強的防守巡衛兵，能夠偵測、吞噬入侵的病原體，並將之分解成小片段的胜肽，呈現在細胞表面，將入侵病原體的真面目昭告免疫系統裡的各路小兵。但在登革熱病毒感染裡發現，被病毒感染、又能夠到處趴趴走的樹突細胞，反而加速了登革熱病毒在體內的散播。也因此，茲卡病毒能夠感染未成熟的樹突細胞，成了令人頭痛的事。

而進入人類細胞內的茲卡病毒，會觸動防衛機制，讓先天免疫系統的警鈴大響。Misse博士的研究團隊發現，類鐸受體（Toll-like receptor;簡寫做TLR）中的TLR3受體，雖然本來就負責偵測雙股RNA病毒，對於單股RNA的茲卡病毒，也能一肩挑起抗病毒免疫反應的主導權。啟動抗病毒反應的細胞，會釋放出第一型與第二型干擾素，都能夠有效地抑制病毒複製。

Misse博士更發現，在感染後，茲卡病毒會劫持細胞的自噬作用（Autophagy）。自噬作用像是細胞內的資源回收場，能夠將老舊的胞器與蛋白質分解，以維持胞內恆定；而且，在抗病毒反應上，也是要腳一枚，能夠將入侵的病原體一起送到回收站分解掉。但道高一尺、魔高一丈，包括茲卡病毒在內的許多病毒，都能挾持自噬作用相關的蛋白質，用來促進病毒複製，而反將人類細胞一軍。而也就是根據這個發現，科學家推斷出茲卡病毒感染可能導致新生兒小腦症背後的原因。

導致小腦症的一個可能原因，是細胞內失常的中心體（Centrosomes）功能。人類細胞在細胞核附近，有兩個中心粒，合稱為中心體；它們的功能除了耳熟能詳的「細胞分裂」，對細胞遷移、極化等需要調控細胞骨架的事，都十分在行。而在老鼠實驗中發現，中心體複製失調是誘發小腦症的原因之一。當中心體不正常複製而異常增多的時候，會減慢細胞分裂的速度，增加細胞凋亡的風險等，最終導致小鼠大腦顯著變小、發育遲緩而為小腦症。而，許多在自噬作用中有重要功能的蛋白質，也都恰巧對中心體的穩定性有舉足輕重的影響力（例如UVRAG蛋白）。因此，當茲卡病毒影響到自噬作用的正常功能時，也有可能會牽累中心體的穩定性，而異常複製的中心體，就有可能是壓垮胎兒正常腦部發育的最後一根稻草了。但目前，假設仍僅止於紙上談兵，真正的關聯如何，還有賴各實驗室抽絲剝繭的功力了。

參考資料：

1. Hamel R et al. Biology of Zika Virus Infection in Human Skin Cells. J Virol. 2015 Sep;89(17):8880-96. doi: 10.1128/JVI.00354-15. Epub 2015 Jun 17.
2. Tetro JA et al. Zika and microcephaly: causation, correlation, or coincidence? Microbes Infect. 2016 Jan 14. pii: S1286-4579(16)00008-3. doi: 10.1016/j.micinf.2015.12.010. [Epub ahead of print]
3. Marthiens V et al. Centrosome amplification causes microcephaly. Nat Cell Biol. 2013 Jul;15(7):731-40. doi: 10.1038/ncb2746. Epub 2013 May 12. PMID: 23666084
4. Blázquez AB et al. Stress responses in flavivirus-infected cells: activation of unfolded protein response and autophagy. Front Microbiol. 2014 Jun 3;5:266. doi: 10.3389/fmicb.2014.00266. eCollection 2014.

--
作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。