【週末茲卡專題報導】Fighting! 在被茲卡病毒感染後…

■當被帶有茲卡病毒的埃及斑蚊叮咬之後,是哪些免疫系統裡的小小兵保護我們呢?如果茲卡病毒真的是造成新生兒小腦症的元凶,生理功能又是在哪一條城池防線上失守呢?

圖片來源:www.independent.co.uk/
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撰文|駱宛琳

半個世紀前,兩篇茲卡病毒的研究同時登上《皇家熱帶醫學學會期刊》,那是茲卡病毒第一次走出了非洲烏干達的森林,登上醫學期刊而為人所知。論文表示,雖然茲卡病毒的臨床案例罕有耳聞,但這並不代表我們就能等閒視之,更不能因此冒然假設茲卡病毒不感染人類。在疫情持續擴散的此刻,Dick博士的警語一語成讖。

大部分的人在感染茲卡病毒之後,症狀都不甚嚴重,也因此茲卡病毒所受到的關注,要比跟它同屬於黃質病毒屬的其他病毒(像是登革熱病毒)要少得許多。在法國MIVEGEC研究中心,Misse博士鑑於茲卡病毒長期被漠視,決定將茲卡病毒如何在蚊蟲叮咬之後、感染人類細胞的相關根本問題一一釐清。去年,研究成果發表在Journal of Virology,不僅成功救援、讓我們對茲卡病毒不至於一問三不知,更讓研究人員在面對來勢洶洶的小腦症激增病例突襲時,能夠推測背後可能的病理機制。

Misse博士的研究團隊首先收集人類皮膚細胞檢體。他們從三位剛經過腹部整形手術的健康成年人身上取得皮膚組織,並利用2013年在法屬波利尼西亞導致疫情的病毒株,來模擬茲卡病毒感染人類細胞。研究發現,皮膚組織中的纖維母細胞、與表皮角質細胞都很容易被茲卡病毒感染。在病毒感染後的24小時內,細胞中就可以偵測到病毒蛋白;三天內,全部的細胞都變成了病毒製造工廠;第五天時,病毒量則達到最高峰。

茲卡病毒又是如何進入皮膚細胞呢?Misse博士發現,茲卡病毒的詭計跟登革熱病毒很相似。通常,病毒都能夠利用表面的外套膜蛋白,來和表現在人類細胞表面的蛋白質相結合,然後藉由內嗜作用進入細胞。而茲卡病毒與登革熱病毒,還會利用細胞外基質上的硫酸乙醯肝素(Heparan sulfate)。硫酸乙醯肝素是一種帶有硫酸基的多醣,常在細胞外基質上的蛋白質修飾中看到。茲卡病毒可以黏附在硫酸乙醯肝素上,而且這樣的附著不需要專一性的相互作用,使得人類細胞像是在自家門口掛了滿滿的「黏病毒板」。胞外大量的病毒,更加速了病毒能夠和人類細胞膜上的蛋白質結合,而進入細胞。

除此之外,研究團隊還從健康受試者血液內分離出單核球,然後誘導分化為未成熟的樹突細胞。茲卡病毒也能輕而易舉地感染未成熟的樹突細胞,在細胞內大量進行複製。在我們皮膚表皮組織,都有常駐的未成熟樹突細胞,他們像是武功高強的防守巡衛兵,能夠偵測、吞噬入侵的病原體,並將之分解成小片段的胜肽,呈現在細胞表面,將入侵病原體的真面目昭告免疫系統裡的各路小兵。但在登革熱病毒感染裡發現,被病毒感染、又能夠到處趴趴走的樹突細胞,反而加速了登革熱病毒在體內的散播。也因此,茲卡病毒能夠感染未成熟的樹突細胞,成了令人頭痛的事。

而進入人類細胞內的茲卡病毒,會觸動防衛機制,讓先天免疫系統的警鈴大響。Misse博士的研究團隊發現,類鐸受體(Toll-like receptor;簡寫做TLR)中的TLR3受體,雖然本來就負責偵測雙股RNA病毒,對於單股RNA的茲卡病毒,也能一肩挑起抗病毒免疫反應的主導權。啟動抗病毒反應的細胞,會釋放出第一型與第二型干擾素,都能夠有效地抑制病毒複製。02

Misse博士更發現,在感染後,茲卡病毒會劫持細胞的自噬作用(Autophagy)。自噬作用像是細胞內的資源回收場,能夠將老舊的胞器與蛋白質分解,以維持胞內恆定;而且,在抗病毒反應上,也是要腳一枚,能夠將入侵的病原體一起送到回收站分解掉。但道高一尺、魔高一丈,包括茲卡病毒在內的許多病毒,都能挾持自噬作用相關的蛋白質,用來促進病毒複製,而反將人類細胞一軍。而也就是根據這個發現,科學家推斷出茲卡病毒感染可能導致新生兒小腦症背後的原因。

導致小腦症的一個可能原因,是細胞內失常的中心體(Centrosomes)功能。人類細胞在細胞核附近,有兩個中心粒,合稱為中心體;它們的功能除了耳熟能詳的「細胞分裂」,對細胞遷移、極化等需要調控細胞骨架的事,都十分在行。而在老鼠實驗中發現,中心體複製失調是誘發小腦症的原因之一。當中心體不正常複製而異常增多的時候,會減慢細胞分裂的速度,增加細胞凋亡的風險等,最終導致小鼠大腦顯著變小、發育遲緩而為小腦症。而,許多在自噬作用中有重要功能的蛋白質,也都恰巧對中心體的穩定性有舉足輕重的影響力(例如UVRAG蛋白)。因此,當茲卡病毒影響到自噬作用的正常功能時,也有可能會牽累中心體的穩定性,而異常複製的中心體,就有可能是壓垮胎兒正常腦部發育的最後一根稻草了。但目前,假設仍僅止於紙上談兵,真正的關聯如何,還有賴各實驗室抽絲剝繭的功力了。

參考資料:

  1. Hamel R et al. Biology of Zika Virus Infection in Human Skin Cells. J Virol. 2015 Sep;89(17):8880-96. doi: 10.1128/JVI.00354-15. Epub 2015 Jun 17.
  2. Tetro JA et al. Zika and microcephaly: causation, correlation, or coincidence? Microbes Infect. 2016 Jan 14. pii: S1286-4579(16)00008-3. doi: 10.1016/j.micinf.2015.12.010. [Epub ahead of print]
  3. Marthiens V et al. Centrosome amplification causes microcephaly. Nat Cell Biol. 2013 Jul;15(7):731-40. doi: 10.1038/ncb2746. Epub 2013 May 12. PMID: 23666084
  4. Blázquez AB et al. Stress responses in flavivirus-infected cells: activation of unfolded protein response and autophagy. Front Microbiol. 2014 Jun 3;5:266. doi: 10.3389/fmicb.2014.00266. eCollection 2014.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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