【免疫醫學】2015年新藥發展戲劇王：Brodalumab

■今天來談談治療乾癬與乾癬性關節炎的新藥Brodalumab，在新藥試驗裡的戲劇化發展史！

撰文｜駱宛琳

Brodalumab是一株人類免疫球蛋白單株抗體，可以作為免疫抑制劑，新藥發展的目標是治療乾癬（Psoriasis；又稱作牛皮癬）與乾癬性關節炎（Psoriasis arthritis）。乾癬與乾癬性關節炎是因為免疫系統失調所引起的慢性發炎疾病，但和其他大部分的自體免疫疾病不同的是，患者血清內並沒有會攻擊自身細胞的自體抗體。

乾癬與乾癬性關節炎雖然病理特徵與臨床症狀不盡相同，但兩種疾病的病理機制都牽涉到同一種免疫細胞：輔助型T細胞（T helper cells），尤其是其中的第十七輔助型T細胞 （T helper 17 cells，常簡寫做Th17）。Th17細胞在許多自體免疫疾病裡面都扮演著關鍵角色，除了乾癬，還有類風濕性關節炎、氣喘、多發性硬化症等。

初始輔助型T細胞（naive T helper cells）像是T細胞裡的生力軍，當體內組織裡有發炎反應發生的時候，會根據環境裡不同的情況分化成不同的T細胞亞群。例如，在乾癬的患部，常聚集了許多樹突細胞，會分泌大量的TGFβ、IL6跟IL23等細胞激素。這些細胞激素像是為Th17細胞量身訂做的彼得潘金粉一樣，初始T細胞在有TGFβ、IL6跟IL23的環境下，就會分化為Th17細胞。尤其是IL23，更是Th17細胞分化過程中最不可或缺的要角。Th17細胞的其中一個特點，就是會製造IL17細胞激素，而且也是因此而得名。但討厭的是，IL17像是發炎反應的蜜糖，會引來嗜中性白血球、單核球等免疫細胞，促進發炎反應而造成持久性組織傷害。因此，IL23/Th17/IL17這三個排排站、連鎖如骨牌效應的傢伙，在針對乾癬、氣喘或其他自體免疫疾病的新藥研發裡，一直都是藥廠求之不得的通緝犯。而Brodalumab這株單株抗體，就是將砲火集中攻擊IL17受器，來阻斷IL17細胞激素結合上IL17受器，於是IL17就無法活化與刺激下游反應。

Brodalumab是兩大知名藥廠Amgen跟AstraZeneca所共同開發，在2012年進入第三期臨床試驗以來，一直是眾所矚目的焦點。2015年五月底，為期三年的臨床試驗眼看就要修成正果，各界也都引頸期盼試驗結果的好消息。但當大家的心早已飛到美國國殤紀念日的長週末假期時，Amgen突然發表聲明，表示要從Brodalumab的新藥研究中抽手。原因是在第三期臨床試驗裡，有受試者起心動念想要自殺，並且不幸的是，其中有受試者確定因自殺而死亡。在這種態勢下，Amgen擔心美國食品暨藥物管理局在核准Brodalumab上市之後，會要求藥廠在藥品仿單上加註警語，提醒醫生患者在服藥後可能會增加自殺風險，因而決定從合作案中退場。

乾癬症患者裡，有很大一部份的病人受憂鬱所擾。美國國家乾癬基金會（National Psoriasis Foundation）將憂鬱症列為在乾癬患者身上最普遍被同時確診的疾病，比例約是沒有罹患乾癬患者的兩倍。臨床上，乾癬患者也比較容易萌生自殺的想法，甚至出現自殺行為。如果Brodalumab在仿單上被要求加註「有增加自殺風險」的警語，就有可能會大大限縮了新藥市場。

剛注意到Amgen從Brodalumab臨床研究中退出的時候，心裡是既擔心又覺得好可惜。從研究室日以繼夜裡的研究到臨床試驗，是漫長地像把世界上所有的馬拉松都跑過一輪一樣。而Brodalumab眼看就要跑到了最後一場、最後一哩路，卻遇到了藥廠最害怕的事。不過，還好AstraZeneca沒有因此打亂Brodalumab相關的投資計劃。在九月的時候，更找到了另一個合作夥伴Valeant Pharmaceuticals一起來推動Brodalumab在美國與歐洲的核准申請案與上市計劃。

2015年十月，Brodalumab的第三階段臨床試驗的結果發表在The New England Journal of Medicine，表現也如預期般亮眼。試驗裡所採用的療效指標評判標準是「乾癬面積暨嚴重度指數」，又稱作PASI。在中度至重度的乾癬患者中，當給予Brodalumab十二個禮拜之後，兩組臨床試驗裡都有超過八成五的患者，其乾癬面積和嚴重度改善了75%（即達到PASI 75）；並且各有約四成上下的患者，在投藥十二個禮拜之後，乾癬完全清除（PSAI 100）。而且，臨床實驗中也同時涵括了另一株已被核准上市的乾癬用藥Ustekinumab；Ustekinumab以針對IL23為主，能夠結合上IL23的其中一個組成蛋白，而讓IL23失去活性。在兩組臨床實驗中，Brodalumab的療效反應度都幾乎是Ustekinumab的兩倍！這不啻是為研發路上幾經波折的Brodalumab打了一劑強心針。

如今大半年過了，Brodalumab這個前景看好，新藥試驗研究與投資發展過程卻又歷經波折的超新星，理所當然獲得2015年新藥發展的年度戲劇王，實在也沒有其他新藥能夠跟它搶。希望2016新年新希望裡，Brodalumab的核准申請能夠綠燈亮起！我們一起來期待Brodalumab的好消息吧！

參考資料：
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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。