【免疫醫學】2015年新藥發展戲劇王:Brodalumab

■今天來談談治療乾癬與乾癬性關節炎的新藥Brodalumab,在新藥試驗裡的戲劇化發展史!

photo:european pharmaceutical review
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撰文|駱宛琳

Brodalumab是一株人類免疫球蛋白單株抗體,可以作為免疫抑制劑,新藥發展的目標是治療乾癬(Psoriasis;又稱作牛皮癬)與乾癬性關節炎(Psoriasis arthritis)。乾癬與乾癬性關節炎是因為免疫系統失調所引起的慢性發炎疾病,但和其他大部分的自體免疫疾病不同的是,患者血清內並沒有會攻擊自身細胞的自體抗體。

乾癬與乾癬性關節炎雖然病理特徵與臨床症狀不盡相同,但兩種疾病的病理機制都牽涉到同一種免疫細胞:輔助型T細胞(T helper cells),尤其是其中的第十七輔助型T細胞 (T helper 17 cells,常簡寫做Th17)。Th17細胞在許多自體免疫疾病裡面都扮演著關鍵角色,除了乾癬,還有類風濕性關節炎、氣喘、多發性硬化症等。

初始輔助型T細胞(naive T helper cells)像是T細胞裡的生力軍,當體內組織裡有發炎反應發生的時候,會根據環境裡不同的情況分化成不同的T細胞亞群。例如,在乾癬的患部,常聚集了許多樹突細胞,會分泌大量的TGFβ、IL6跟IL23等細胞激素。這些細胞激素像是為Th17細胞量身訂做的彼得潘金粉一樣,初始T細胞在有TGFβ、IL6跟IL23的環境下,就會分化為Th17細胞。尤其是IL23,更是Th17細胞分化過程中最不可或缺的要角。Th17細胞的其中一個特點,就是會製造IL17細胞激素,而且也是因此而得名。但討厭的是,IL17像是發炎反應的蜜糖,會引來嗜中性白血球、單核球等免疫細胞,促進發炎反應而造成持久性組織傷害。因此,IL23/Th17/IL17這三個排排站、連鎖如骨牌效應的傢伙,在針對乾癬、氣喘或其他自體免疫疾病的新藥研發裡,一直都是藥廠求之不得的通緝犯。而Brodalumab這株單株抗體,就是將砲火集中攻擊IL17受器,來阻斷IL17細胞激素結合上IL17受器,於是IL17就無法活化與刺激下游反應。MECHANISM fig-02

Brodalumab是兩大知名藥廠Amgen跟AstraZeneca所共同開發,在2012年進入第三期臨床試驗以來,一直是眾所矚目的焦點。2015年五月底,為期三年的臨床試驗眼看就要修成正果,各界也都引頸期盼試驗結果的好消息。但當大家的心早已飛到美國國殤紀念日的長週末假期時,Amgen突然發表聲明,表示要從Brodalumab的新藥研究中抽手。原因是在第三期臨床試驗裡,有受試者起心動念想要自殺,並且不幸的是,其中有受試者確定因自殺而死亡。在這種態勢下,Amgen擔心美國食品暨藥物管理局在核准Brodalumab上市之後,會要求藥廠在藥品仿單上加註警語,提醒醫生患者在服藥後可能會增加自殺風險,因而決定從合作案中退場。

乾癬症患者裡,有很大一部份的病人受憂鬱所擾。美國國家乾癬基金會(National Psoriasis Foundation)將憂鬱症列為在乾癬患者身上最普遍被同時確診的疾病,比例約是沒有罹患乾癬患者的兩倍。臨床上,乾癬患者也比較容易萌生自殺的想法,甚至出現自殺行為。如果Brodalumab在仿單上被要求加註「有增加自殺風險」的警語,就有可能會大大限縮了新藥市場。

剛注意到Amgen從Brodalumab臨床研究中退出的時候,心裡是既擔心又覺得好可惜。從研究室日以繼夜裡的研究到臨床試驗,是漫長地像把世界上所有的馬拉松都跑過一輪一樣。而Brodalumab眼看就要跑到了最後一場、最後一哩路,卻遇到了藥廠最害怕的事。不過,還好AstraZeneca沒有因此打亂Brodalumab相關的投資計劃。在九月的時候,更找到了另一個合作夥伴Valeant Pharmaceuticals一起來推動Brodalumab在美國與歐洲的核准申請案與上市計劃。

2015年十月,Brodalumab的第三階段臨床試驗的結果發表在The New England Journal of Medicine,表現也如預期般亮眼。試驗裡所採用的療效指標評判標準是「乾癬面積暨嚴重度指數」,又稱作PASI。在中度至重度的乾癬患者中,當給予Brodalumab十二個禮拜之後,兩組臨床試驗裡都有超過八成五的患者,其乾癬面積和嚴重度改善了75%(即達到PASI 75);並且各有約四成上下的患者,在投藥十二個禮拜之後,乾癬完全清除(PSAI 100)。而且,臨床實驗中也同時涵括了另一株已被核准上市的乾癬用藥Ustekinumab;Ustekinumab以針對IL23為主,能夠結合上IL23的其中一個組成蛋白,而讓IL23失去活性。在兩組臨床實驗中,Brodalumab的療效反應度都幾乎是Ustekinumab的兩倍!這不啻是為研發路上幾經波折的Brodalumab打了一劑強心針。

如今大半年過了,Brodalumab這個前景看好,新藥試驗研究與投資發展過程卻又歷經波折的超新星,理所當然獲得2015年新藥發展的年度戲劇王,實在也沒有其他新藥能夠跟它搶。希望2016新年新希望裡,Brodalumab的核准申請能夠綠燈亮起!我們一起來期待Brodalumab的好消息吧!

參考資料:
1. Harden JL, Krueger JG, Bowcock AM. The immunogenetics of Psoriasis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov;64:66-73. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.008. Epub 2015 Jul 26. Review.
2. Marinoni B, Ceribelli A, Massarotti MS, Selmi C. The Th17 axis in psoriatic disease: pathogenetic and therapeutic implications. Auto Immun Highlights. 2014 Jan 22;5(1):9-19. doi: 10.1007/s13317-013-0057-4. eCollection 2014 Jun. Review.
3. Lebwohl M, Strober B, Menter A, Gordon K, Weglowska J, Puig L, Papp K, Spelman L, Toth D, Kerdel F, Armstrong AW, Stingl G, Kimball AB, Bachelez H, Wu JJ, Crowley J, Langley RG, Blicharski T, Paul C, Lacour JP, Tyring S, Kircik L, Chimenti S, Callis Duffin K, Bagel J, Koo J, Aras G, Li J, Song W, Milmont CE, Shi Y, Erondu N, Klekotka P, Kotzin B, Nirula A. Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Ustekinumab in Psoriasis. N Engl J Med. 2015 Oct;373(14):1318-28. doi: 10.1056/NEJMoa1503824.
4. Danesh MJ, Kimball AB. Brodalumab and suicidal ideation in the context of a recent economic crisis in the United States. J Am Acad Dermatol. 2016 Jan;74(1):190-2. doi: 10.1016/j.jaad.2015.08.057. No abstract available.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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