【時事醫學】登革熱疫苗有影冇？

■你是否困惑為什麼一直沒有登革熱疫苗問世呢？

撰文｜駱宛琳

今年登革熱疫情像一直不肯走的夏天一樣，在南部各地竄燒。今天早上一上網，就看到中央流行疫情指揮中心公佈的疫情統計數字，已經快要衝破四萬大關。這幾年登革熱疫情嚴峻，為此苦惱的不單是台灣。在1950年左右，菲律賓跟泰國出現首例臨床上確診的登革熱病情，到1970年前，傳出疫情的國家也還是掐指可數。但現在，五十年過去了，登革熱疫情擴散到百餘個國家，在全球各地的疫情據惡化了三十倍，每年粗估有將近四億人口受到感染，其中約一億人口出現急性高燒等症狀。這些統計數字看了讓人膽戰心驚，再加上臨床上對於登革熱沒有特效藥，讓人禁不住懷疑，難道我們對於登革熱疫情的防治，就只能被動地囿於「防範病媒蚊」與「清除孳生源」這一百零一招嗎？

其實，針對登革熱病毒的疫苗研發一直在進行，但都跌跌撞撞。主要原因也不是登革熱病毒頑強難纏，而是登革熱病毒有四個血清型，分別為I、II、III與IV。因為有這麼多種的登革熱病毒，所以存在了交叉感染的可能性，讓患者在感染登革熱病毒後所引起的免疫反應，添了許多變數。同時，這也增加疫苗研發的困難度，因為如果疫苗研製的策略有誤，反而是開了一道後門，讓登革熱病毒登堂入室；保護力不完全的疫苗，反而是提著油桶來救火了。

為什麼保護力不完全的疫苗，反而會幫助登革熱病毒肆虐呢？這要從感染登革熱病毒之後所引發的免疫反應來說起了。

登革熱病毒主要由埃及斑紋和白線斑紋為傳染媒介。人被帶有登革熱病毒的蚊子叮咬之後，就有可能被感染。但是通常身體的免疫反應都能夠有效清除病毒，在適當的醫療支援下與休息下，通常都不至於引發太過令人頭疼的病發症。免疫系統對抗登革熱病毒的主要武器是抗體，抗體是由免疫細胞中的B淋巴球所製造，是非常具有專一性、能夠有效抵禦入侵外來病菌的武器。在被感染某一血清型登革熱病毒之後，B淋巴球會被活化，而大量製造抗體。假設是被「第一血清型病毒」所感染，這些抗體都能夠非常專一的以「第一血清型病毒」為目標，啟動免疫防禦反應；這保護作用通常是終身有效，患者再也不用害怕「第一血清型」的登革熱病毒了。

但登革熱病毒有四種血清型啊！而之所以被稱為不同的血清型（serotypes），正是因為每一型的病毒都會引起不同的免疫反應。不同血清型的登革熱病毒，雖然在結構上有部分相似處，但彼此之間的差異性，仍讓各型之間所誘發的免疫反應無法提供交叉保護。

回到剛剛被「第一血清型病毒」感染的例子。在剛被感染的時候（大概三到九個月內），為了快速消滅入侵體內的病毒，B淋巴球會製造非常大量的抗體。感染初期時，這些抗體除了專一性地消滅「第一血清型病毒」，當有其他血清型病毒感染的時候，也能夠以量致勝，採人海戰術的策略有效提供保護。但是，抗體在血液中的量會隨著時間過去而消退，因此對其他血清型的病毒不再能夠提供保護作用，但是因為抗體對第一血清型病毒的專一性，讓患者仍然可以受到保護而對第一血清型病毒終身免疫。

但，就是當抗體無法對其他血清型病毒致命一擊，只有部分抵抗力的時候，才讓人頭痛。這些抗體因為對其他血清型病毒的專一性不佳，因此雖然可能有機會結合上其他型病毒表面，卻沒有辦法發揮專一性抗體的強項，引起中和反應、抵擋掉入侵的病毒。而這些結合上病毒表面，卻又無法中和掉病毒的抗體，反而像是給了這些其他血清型病毒一把萬能鑰匙，能夠和其他免疫細胞（例如單核球）表現在細胞表面的Fcγ受體結合，進入到這些免疫細胞內進行複製，使得病人體內的病毒量劇增。值得注意的是，當患者體內血清中不存在這些針對某一個特定血清型病毒的抗體時，其它血清型病毒並沒有辦法因此取巧，因此在單核球、樹突細胞或是巨噬細胞內複製的可能性非常低。但是當病毒表面結合了這些抗體，卻又沒有被中和掉的時候，就會像是穿了一件偽裝度極好的大衣，能夠藉著Fcγ受體而遁逃入這些免疫細胞內，大量地進行複製。

而也是因為如此，登革熱疫苗的研發一直是挑戰度極高的工作。因為，如果不能研發出一支疫苗，能夠有效地刺激人體免疫反應，產生對四種血清型都有極佳攻擊力的抗體，那本意為保護的疫苗反而會弄巧成拙，變成引狼入室的笨蛋了。而目前，有六支疫苗正在進行臨床試驗，其中更有一支疫苗已經進行到第三階段。五十年過去了，我們會不會終於有一支好用的登革熱疫苗，來讓我們重新拾回消滅登革熱病毒大戰中的主導權呢？讓我們一起拭目以待吧！

參考資料：
1. Murphy BR, Whitehead SS. Immune response to dengue virus and prospects for a vaccine.
Annu Rev Immunol. 2011;29:587-619. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101315. Review.
PMID: 21219187

2. Tsai WY, Durbin A, Tsai JJ, Hsieh SC, Whitehead S, Wang WK. Complexity of Neutralizing Antibodies against Multiple Dengue Virus Serotypes after Heterotypic Immunization and Secondary Infection Revealed by In-Depth Analysis of Cross-Reactive Antibodies. J Virol. 2015 Jul;89(14):7348-62. PMID: 25972550

3. Yan W^. Challenge accepted: Human challenge trials for dengue. Nat Med. 2015 Aug;21(8):828-30. doi: 10.1038/nm0815-828.

4. Coudeville L, Baurin N, Vergu E. Estimation of parameters related to vaccine efficacy and denguetransmission from two large phase III studies. Vaccine. 2015 Nov 21. pii: S0264-410X(15)01665-5. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.11.023.

--
作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。