【醫學研究】捲土重來的鳶尾素( Irisin)

■運動賀爾蒙鳶尾素(Irisin)是不是真的存在呢？

撰文｜駱宛琳

在研究領域裡打滾多年，覺得做科學裡最快樂的事情就是與人交流的過程。研究室裡泰半的時間都是孤獨的，但研究成果卻得在跟不同意見的交流、激盪之後，才能在辯證的過程裡生根發芽。科學上的突破，一直是被研究人員所凝聚的共識推著走。但偶爾， 有些炙火可熱的科學研究在各實驗室之間引爆的攻防，除了揭露了對方的盲點，讓旁觀者可以在一窺局內人的專業見解時長了見識，更成就了一些有趣的好故事。

而Irisin這個以希臘女神Iris命名，在運動後由肌肉細胞所分泌的賀爾蒙，正是這樣一個故事。

運動對健康的好處是不勝枚舉。而哈佛大學Spiegelman教授的實驗室，一直對這個舉世深信不疑的圭臬背後運作的分子機制感到好奇；他最好奇的是，為什麼運動可以促使被暱稱為「肥胖殺手」的棕色脂肪增加。Spiegelman教授假設，運動時或運動後，肌肉細胞會因而被刺激而生產一些特別的蛋白質，而這些蛋白質可以繼而引起下游的生理反應，而誘使造成肥胖的元凶「白色脂肪」，轉變成對抗肥胖最有效的生力軍「好脂肪」，也就是棕色脂肪。

那時候，學術圈已有大致的共識，認為運動所帶來有益健康的好處，多半跟一個轉錄共活化因子PGC1-α相關。PGC1-α在肌肉細胞、脂肪細胞，與許多其他不同形態的細胞裡，都主導著跟能量代謝相關的生理反應。在運動之後，肌肉細胞的PGC1-α蛋白質表現量會增加。而且，當研究人員利用基因轉殖技術，使小鼠肌肉細胞內的PGC1-α表現量升高之後，這些小鼠也都不易肥胖或是罹患糖尿病等代謝疾病。因此，Spiegelman教授決定從Spiegelman教授著手，他想要找出轉錄共活化因子PGC1-α所誘導表現的下游基因有哪些，然後從中篩選出能讓棕色脂肪在運動後增生的關鍵「訊號傳遞使者」是誰。

2012年時，Spiegelman教授的實驗室在Nature期刊發表了最新的研究成果。他們發現運動後，PGC1-α會活化，使另一個蛋白質FNDC5的表現量增加。FNDC5是一個膜蛋白，表現在細胞膜上。而有趣的是，當肌肉細胞內FNDC5的表現量增加時，白色脂肪也同時會活化一系列的基因表達，啟動讓自己變身為棕色脂肪的分化反應。Spiegelman實驗室進而發現，這是因為在運動之後，會促使肌肉細胞表現在細胞膜上的FNDC5被蛋白酶分解，將結構中的其中一個片段被分解釋放出來，分泌到細胞外。研究團隊將這個肌肉細胞所分泌的肌細胞因子，命名為「Irisin」。在希臘古老神話裡，Iris是諸神間的信使，往返於天上人間，常化身為彩虹將善良的靈魂帶回天上。在Spiegelman教授的實驗模型裡，運動後，肌肉細胞所分泌的賀爾蒙「Irisin」，也在肌肉細胞與脂肪細胞間扮演著信差的角色，讓白色脂肪轉化為以消耗能量為職志的棕色脂肪。

但是這篇論文發表後，卻引起軒然大波。先是有實驗室投書表示，運動後被活化的基因多達上千個，而在受測試的年輕男性身上，不是所有的受試者都能夠偵測到顯著的Irisin表現。後來有實驗指出，坊間用來偵測Irisin表現量的抗體，其專一性有待商榷，這或許會讓血液中的Irisin濃度定量遭到誤判。像是這些挑戰都還不夠讓Spiegelman實驗室冷汗直冒似的，後來又有實驗室發現，除了人類之外的其他哺乳類動物，都用ATG這個最典型的起始密碼子（start codon）來啟動FNDC5膜蛋白的表現。但是在人類身上，卻在起始密碼子上有一個點突變，讓人類細胞如果要表現完整的FNDC5蛋白質，就必須用一個不常見的起始密碼子ATA，來啟動FNDC5膜蛋白的生成。而如果人類細胞要使用下游另一個典型的ATG來啟動FNDC5的表現，就會讓FNDC5變成一個「被砍頭」而較短的蛋白質。身為Irisin賀爾蒙的前身，FNDC5是不是在人類細胞內可以如預期般被表現，自然就會直接影響到Irisin是不是真存在人類體內的論辯了。

面對這麼高的質疑聲浪，Spiegelman教授實驗室決定用串聯式質譜儀來對這大謎題下定論。他們讓受試者分為兩組，並採集運動與不運動的受試者的血液檢體。他們同時合成兩種放射性蛋白質胜肽，其中一種位在Irisin的最前段，只有當人類細胞使用非典型的ATA起始密碼子來啟動FNDC5表現時，才有可能存在；而另一種位在Irisin比較後段的位置，如果人類細胞內的FNDC5是斷頭的，也可以被偵測到。這兩段人為合成的胜肽都有被放射性碳所標記，所以可以跟檢體內蛋白質有所區隔，又可以當作定量用的參考指標。

而Spiegelman教授的實驗結果一翻兩瞪眼。人類細胞果真有能力表現完整的FNDC5蛋白質，而且在人類血液裡，可以偵測到Irisin的存在。而且，在運動後的受試者身上，Irisin的含量果真比較高。他們實驗結果發表在十月份的Cell Metabolism期刊上，簡簡單單的兩個圖與一張表格，漂亮的為運動賀爾蒙Irisin扳回一城。

參考資料：

1. Jedrychowski MP et al. Detection and Quantitation of Circulating Human Irisin by Tandem Mass Spectrometry. Cell Metab. 2015 Oct 6;22(4):734-40. doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.001. Epub 2015 Aug 13.
2. Albrecht E et al. Irisin - a myth rather than an exercise-inducible myokine. Sci Rep. 2015 Mar 9;5:8889. doi: 10.1038/srep08889.
3. Boström P et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012 Jan 11;481(7382):463-8. doi: 10.1038/nature10777.
4. Erickson HP. Irisin and FNDC5 in retrospect: An exercise hormone or a transmembrane receptor? Adipocyte, 2013. 2, 289–293

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。