【醫學新知】改變腦內受體活性，有效向毒癮說BYE BYE！
編譯｜柯宗佑
■研究發現，提升小鼠腦內麩胺酸受體（glutamate receptor）的活性，能讓小鼠在戒了古柯鹼之後，心裡不會繼續想毒品想個沒完。
古柯鹼成癮患者會令醫護人員感到棘手，正是因為這些人只要接收到與「毒品」有關的訊息，癮頭就很可能復發，而小鼠和人類一樣，也有類似的古柯鹼戒斷症狀。不過，伊利諾州北芝加哥市（North Chicago）羅莎琳．富蘭克林醫學與科學大學（Rosalind Franklin University of Medicine and Science）的研究人員最近發現，一旦增強小鼠大腦內某個麩胺酸受體的活性，就能抑制其戒斷症狀。這項由瑪莉安．沃爾夫（Marina Wolf）、Kuei Tseng等人進行的研究，已經在《自然神經科學》（Nature Neuroscience）期刊中發表了。
癮頭開關
沃爾夫和Tseng率領的研究團隊發現，小鼠接收古柯鹼相關訊息後之所以萌生癮頭，其實與大腦伏隔核（nucleus accumbens, NAcc）中某一罕見的麩胺酸受體，也就是鈣離子通透型AMPA受體（Ca2+-permeable AMPA receptor，以下簡稱CP-AMPAR）大量增加有關。同時他們也發現，只要提升另一種麩胺酸受體——代謝型麩胺酸受體1（metabotropic glutamate receptor 1, 以下簡稱mGluR1）的活性，就能將CP-AMPAR自伏隔核中的神經突觸（synapse）清除。事實上，無論位於大腦哪一區，CP-AMPAR的作用都相當一致，而實驗證明，只要增強mGluR1的活性，就能壓制CP-AMPAR的作用，達到去除癮頭的效果了。
未參與研究計畫的瑞士日內瓦大學（University of Geneva）神經科學與神經醫學教授克里斯提安．呂舍爾（Christian Lüscher）表示，這項最新研究：「內容非常完善，將mGluR對成癮的控制效果研究得清清楚楚。」呂舍爾教授還表示，CP-AMPAR的存在時間相當短，但此時大腦的可塑性也變得相當高：「或許這就是毒品傷腦的時機。」
一解小鼠癮頭
這項研究以小鼠為實驗對象，首先將生理食鹽水及古柯鹼透過導管注入不同的盒子裡，再抓起小鼠，將其鼻子湊入不同的盒子裡，此時也會啟動盒中的燈光。每天進行前述步驟六小時，經過十天適應期後，便進入戒斷時期，與患毒癮的人類暫時不碰毒的做法可說是一模一樣。這時，盒中已經沒有古柯鹼了，研究人員開始觀察小鼠如何對毒品相關訊號，也就是鼻子入盒時點亮的燈光產生反應。他們發現，患有毒癮的小鼠一如預期，會因接受相關訊號萌生癮頭。而當研究人員給小鼠施打某種mGluR1正向異位調控分子（positive allosteric modulator），也就是名為SYN119的藥物時，無論是朝腹膜內注射，或直接朝伏隔核注射，小鼠在戒斷後第45天的成癮現象就會減少許多，比不是施打SYN119的控制組小鼠來得明顯。顯然，只要增強mGluR1的活性，就能降低小鼠接收古柯鹼相關訊號時萌生的癮頭。
實驗過後，研究人員將實驗組及控制組小鼠的大腦切片，並透過電生理學（electrophysiology）方式觀察切片，以證明注射SYN119之後，小鼠腦伏隔核內的CP-AMPAR活性確實降低，而且效期可達24小時。此外，研究人員還反向操作，先在戒斷前期以拮抗劑減少伏隔核內的mGluR1，再觀察戒斷期間，CP-AMPAR數量是否會增加，結果顯示，CP-AMPAR的確馬上增加，由此可證，mGluR1能有效抑制CP-AMPAR，達到壓抑癮頭的效果。
沃爾夫表示：「這些戒斷症狀，都是因為神經元裡的某些部分在作怪，不只和CP-AMPAR有關，也涉及其他的突觸功能。mGluR1是有抑制癮頭的效果，但我個人覺得，後面還有更多複雜的機制在作用。」
眾望所歸的分子
同樣未參與研究計畫的愛荷華大學（University of Iowa）心理學助理教授雷恩．拉魯米爾（Ryan LaLumiere）則表示：「這項研究的獨到之處，在於其結果可能對臨床治療及轉譯醫學大有助益。一般而言，我們很難針對人腦中的某個受體下手，因為一旦進行處置，很有可能干擾其他腦區的功能，但這種調控分子有其針對性，副作用不太多。」
對於異位調控分子的功能，達拉斯市德州大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）精神醫學教授大衛．瑟夫（David Self）進一步解釋道：「這種分子相當有針對性，不會影響不相干的組織。如果要治療成癮患者，這大概是副作用最少的藥劑了。」
不過瑟夫也說，實驗還有待進一步拓展，像是研究伏隔核中mGluR1數量減少的時間究竟會持續多久，或是當CP-AMPAR增加時，異位調控分子本身是否仍具備抑制古柯鹼癮頭的效果，畢竟癮頭隨時可能冒出來，擋也擋不住。他認為，如果實驗證明有效，那麼「就能及早抑制癮頭，而且能阻斷在戒斷期間會讓癮頭壯大的生理反應。」
除了不同成癮狀況，研究SYN119的效力外，沃爾夫與Tseng也和某藥物化學研究小組合作，試圖合成可溶性較強的mGluR1調控分子。沃爾夫認為，對於古柯鹼成癮患者，還是其他毒癮患者，能找到抑制癮頭的方法是好事。只要把藥劑交給這些患者，讓他們放在口袋裡，癮頭來的時候就使用，肯定大有幫助。她也表示：「雖然這只能治標，不能治本，但現階段有效、無害的治療手段，大概也就這幾種了。」
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研究出處：Suppressing Drug-Seeking Behaviors
責任編輯：Kerina Huang