【醫學新知】改變腦內受體活性,有效向毒癮說BYE BYE!

編譯|柯宗佑

研究發現,提升小鼠腦內麩胺酸受體(glutamate receptor)的活性,能讓小鼠在戒了古柯鹼之後,心裡不會繼續想毒品想個沒完。

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古柯鹼成癮患者會令醫護人員感到棘手,正是因為這些人只要接收到與「毒品」有關的訊息,癮頭就很可能復發,而小鼠和人類一樣,也有類似的古柯鹼戒斷症狀。不過,伊利諾州北芝加哥市(North Chicago)羅莎琳.富蘭克林醫學與科學大學(Rosalind Franklin University of Medicine and Science)的研究人員最近發現,一旦增強小鼠大腦內某個麩胺酸受體的活性,就能抑制其戒斷症狀。這項由瑪莉安.沃爾夫(Marina Wolf)、Kuei Tseng等人進行的研究,已經在《自然神經科學》(Nature Neuroscience)期刊中發表了。

癮頭開關

沃爾夫和Tseng率領的研究團隊發現,小鼠接收古柯鹼相關訊息後之所以萌生癮頭,其實與大腦伏隔核(nucleus accumbens, NAcc)中某一罕見的麩胺酸受體,也就是鈣離子通透型AMPA受體(Ca2+-permeable AMPA receptor,以下簡稱CP-AMPAR)大量增加有關。同時他們也發現,只要提升另一種麩胺酸受體——代謝型麩胺酸受體1(metabotropic glutamate receptor 1, 以下簡稱mGluR1)的活性,就能將CP-AMPAR自伏隔核中的神經突觸(synapse)清除。事實上,無論位於大腦哪一區,CP-AMPAR的作用都相當一致,而實驗證明,只要增強mGluR1的活性,就能壓制CP-AMPAR的作用,達到去除癮頭的效果了。

未參與研究計畫的瑞士日內瓦大學(University of Geneva)神經科學與神經醫學教授克里斯提安.呂舍爾(Christian Lüscher)表示,這項最新研究:「內容非常完善,將mGluR對成癮的控制效果研究得清清楚楚。」呂舍爾教授還表示,CP-AMPAR的存在時間相當短,但此時大腦的可塑性也變得相當高:「或許這就是毒品傷腦的時機。」

一解小鼠癮頭

這項研究以小鼠為實驗對象,首先將生理食鹽水及古柯鹼透過導管注入不同的盒子裡,再抓起小鼠,將其鼻子湊入不同的盒子裡,此時也會啟動盒中的燈光。每天進行前述步驟六小時,經過十天適應期後,便進入戒斷時期,與患毒癮的人類暫時不碰毒的做法可說是一模一樣。這時,盒中已經沒有古柯鹼了,研究人員開始觀察小鼠如何對毒品相關訊號,也就是鼻子入盒時點亮的燈光產生反應。他們發現,患有毒癮的小鼠一如預期,會因接受相關訊號萌生癮頭。而當研究人員給小鼠施打某種mGluR1正向異位調控分子(positive allosteric modulator),也就是名為SYN119的藥物時,無論是朝腹膜內注射,或直接朝伏隔核注射,小鼠在戒斷後第45天的成癮現象就會減少許多,比不是施打SYN119的控制組小鼠來得明顯。顯然,只要增強mGluR1的活性,就能降低小鼠接收古柯鹼相關訊號時萌生的癮頭。

實驗過後,研究人員將實驗組及控制組小鼠的大腦切片,並透過電生理學(electrophysiology)方式觀察切片,以證明注射SYN119之後,小鼠腦伏隔核內的CP-AMPAR活性確實降低,而且效期可達24小時。此外,研究人員還反向操作,先在戒斷前期以拮抗劑減少伏隔核內的mGluR1,再觀察戒斷期間,CP-AMPAR數量是否會增加,結果顯示,CP-AMPAR的確馬上增加,由此可證,mGluR1能有效抑制CP-AMPAR,達到壓抑癮頭的效果。

沃爾夫表示:「這些戒斷症狀,都是因為神經元裡的某些部分在作怪,不只和CP-AMPAR有關,也涉及其他的突觸功能。mGluR1是有抑制癮頭的效果,但我個人覺得,後面還有更多複雜的機制在作用。」

眾望所歸的分子

同樣未參與研究計畫的愛荷華大學(University of Iowa)心理學助理教授雷恩.拉魯米爾(Ryan LaLumiere)則表示:「這項研究的獨到之處,在於其結果可能對臨床治療及轉譯醫學大有助益。一般而言,我們很難針對人腦中的某個受體下手,因為一旦進行處置,很有可能干擾其他腦區的功能,但這種調控分子有其針對性,副作用不太多。」

對於異位調控分子的功能,達拉斯市德州大學西南醫學中心(University of Texas Southwestern Medical Center)精神醫學教授大衛.瑟夫(David Self)進一步解釋道:「這種分子相當有針對性,不會影響不相干的組織。如果要治療成癮患者,這大概是副作用最少的藥劑了。」

不過瑟夫也說,實驗還有待進一步拓展,像是研究伏隔核中mGluR1數量減少的時間究竟會持續多久,或是當CP-AMPAR增加時,異位調控分子本身是否仍具備抑制古柯鹼癮頭的效果,畢竟癮頭隨時可能冒出來,擋也擋不住。他認為,如果實驗證明有效,那麼「就能及早抑制癮頭,而且能阻斷在戒斷期間會讓癮頭壯大的生理反應。」

除了不同成癮狀況,研究SYN119的效力外,沃爾夫與Tseng也和某藥物化學研究小組合作,試圖合成可溶性較強的mGluR1調控分子。沃爾夫認為,對於古柯鹼成癮患者,還是其他毒癮患者,能找到抑制癮頭的方法是好事。只要把藥劑交給這些患者,讓他們放在口袋裡,癮頭來的時候就使用,肯定大有幫助。她也表示:「雖然這只能治標,不能治本,但現階段有效、無害的治療手段,大概也就這幾種了。」
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 研究出處:Suppressing Drug-Seeking Behaviors

責任編輯:Kerina Huang

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