【2013諾貝爾】生醫獎─破解細胞傳輸系統之謎

編譯│高英哲

2013 年諾貝爾生理學或醫學獎得主已於十月七日出爐，由詹姆士．拉斯曼 (James E. Rathman) 、藍迪．薛克曼 (Randy W. Schekman) 、湯瑪士．居德霍夫 (Thomas C. Südhof) 三人共同得獎。他們解開人體細胞如何調節傳輸系統之謎，因而獲獎。

每個人體細胞都是一座工廠，會製造分子並將其輸出。舉例來說，人體細胞會製造出胰島素，將其釋放到血液中，還會在神經細胞中傳送一種稱為「神經傳遞質」 (neurotransmitter) 的訊號分子。這些分子會包在一種叫做「囊泡」 (vesicle) 的小包裡，在細胞周圍進行傳輸。拉斯曼等三位科學家發現這種細胞間的傳輸方式，如何能夠在正確時間，將分子送到正確地點的箇中原理：薛克曼發現與囊泡傳輸有關的一組必備基因；拉斯曼揭開使囊泡與目標細胞融合，以完成傳輸任務的蛋白質運作機制；居德霍夫則是揭露訊號分子如何使囊泡精確釋放內容物的奧祕。他們三人共同揭露了人體細胞如何透過優美的精確控制機制，達到傳輸效果的過程；這套系統若是受到干擾，就會造成有害人體的影響，導致神經疾病、糖尿病、以及免疫系統疾病等等病症。

細胞如何傳輸分子？

忙碌的大型港口需要建立一套系統，以確保貨物能夠在正確的時間運送到正確的目的地。人體細胞也有類似的問題：細胞各有不同的胞器 (organelles) ，製造出荷爾蒙、神經傳遞質、細胞介素與酵素等等各式各樣的分子；這些分子都必須在完全正確的時間點，運送到細胞中的其他區域，或是送到細胞外的其他地方。掌握時地是關鍵所在。圍繞在細胞膜周圍的迷你囊泡，會在各胞器之間輸送分子，或是跟外細胞膜融合，把分子釋放到細胞外。這個功能相當重要，傳輸神經傳遞質時會觸發神經活化，傳輸荷爾蒙時則會觸發新陳代謝。然而這些囊泡如何知道該在什麼時候，把東西送到哪裡？

從塞車看出控制基因

薛克曼對人體細胞管理傳輸系統很感興趣，在 1970 年代決定鑽研其遺傳原理。他用酵母菌模擬傳輸系統，找出傳輸機制有缺陷，會造成類似大眾運輸系統設計不良，引起混亂局面的酵母菌細胞，囊泡會在這種細胞的某些部位擠成一團。薛克曼發現造成這種阻塞現象是遺傳造成的，就繼續尋找突變基因，找出控制細胞傳輸系統不同情況的三種基因，為密切調節細胞囊泡傳輸的機制，提供了新的見解。

精確接合

拉斯曼對細胞傳輸系統的本質也很感興趣。他在 1980 跟 1990 年代，利用哺乳類細胞研究囊泡傳輸，發現有一種蛋白質合成物，可使囊泡與目標細胞膜接合融合；囊泡跟目標細胞膜的蛋白質在融合過程中，會像拉鍊兩側一樣彼此結合。這種蛋白質有很多種，只會以特定的方式組合起來，如此便可確保分子可以送到精確的位置。囊泡跟外細胞膜結合，釋放其內容物的原理，跟在細胞內運作的情況是一樣的。

結果薛克曼在酵母菌裡發現的某些蛋白質編碼基因，跟拉斯曼在哺乳類身上發現的基因功效相當，這顯示細胞傳輸系統在演化上其來有自，淵遠流長。這些基因合起來，對應到細胞傳輸機制的關鍵功能。

時機就是關鍵

居德霍夫則是對於大腦神經細胞彼此如何溝通很感興趣。與神經細胞外細胞膜融合的囊泡，透過拉斯曼跟薛克曼發現的機制，將負責傳遞訊息的神經傳遞質分子釋放出來，然而這些囊泡只有在神經細胞傳送訊息給鄰近的神經細胞時，才能夠把內容物釋放出來。釋放動作是怎麼以如此精確的方式控制進行的呢？我們已知釋放過程跟鈣離子有關，居德霍夫在 1990 年代，於神經細胞內尋找對鈣非常敏感的蛋白質，發現會對鈣離子流入產生反應的分子機制；這機制會迅速引導鄰近的蛋白質，使囊泡與神經細胞外細胞膜結合，拉鍊一拉開，就會釋放訊號物質。居德霍夫的發現解釋了為何傳輸機制在時間上能夠做到如此精確，囊泡的內容物如何一收到指令就釋放出來。

囊泡傳輸的治病啓發

這三位諾貝爾獎得主發現了細胞生理學的一大基本機制，大大增進我們對於細胞內外如何精確及時地遞送物質的了解。酵母菌跟人類的囊泡傳輸與融合機制，雖然有些共通之處，然而仍然不是同一回事。這套系統對於各種生理機制相當重要，舉凡大腦神經細胞發送訊號，以及人體釋放荷爾蒙以及免疫細胞介素等等囊泡融合過程，都必須受到這套系統的控制。囊泡傳輸若是出了問題，就可能會造成好幾種神經與免疫病變，以及糖尿病等等疾病。要是沒有這套精確得不得了的控制機制，細胞可是會亂成一鍋粥的唷！

三位得主簡介：

拉斯曼於 1950 年生於美國麻州哈佛希爾市，於 1976 年拿到哈佛大學醫學博士，在麻省理工學院擔任博士後研究員，然後在 1978 年前往史丹佛大學，開始研究細胞囊泡。拉斯曼也在普林斯頓大學、史隆凱特林癌症紀念研究中心、以及哥倫比亞大學服務。他在 2008 年加入耶魯大學，現任細胞生物學系教授暨系主任。

薛克曼於 1948 年生於美國明尼蘇達州聖保羅市，在加州大學洛杉磯分校與史丹佛大學求學，唸的是拉斯曼幾年後加入的同一個系所。在 1959 年諾貝爾獎得主亞瑟．孔恩伯格 (Arthur Kornberg) 指導下，薛克曼於 1974 年獲得博士學位，並於 1976 年加入加州大學柏克萊分校，現任分子細胞生物學系教授。薛克曼亦於霍華休斯醫學研究所擔任研究員。

居德霍夫於 1955 年生於德國哥廷根市，在當地喬治奧古斯都大學求學，於 1982 年獲得醫學博士學位，同時拿到神經化學博士學位。居德霍夫於 1983 年前往美國德州大學西南醫學中心，跟 1985 年諾貝爾生理學或醫學獎得主麥可．布朗 (Michael Brown) 與約瑟夫．戈德斯坦 (Joseph Goldstein) ，一起擔任博士後研究員。居德霍夫在 1991 年成為霍華休斯醫學中心的研究員，並於 2008 年擔任史丹佛大學分子暨細胞生理學教授。

參考資料：

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/press.html

責任編輯 Vita Chen