【2010諾貝爾】化學獎:鈀催化交叉偶合反應(Richard F. Heck,根岸英一 & 鈴木章 )

■ 今年諾貝爾化學獎是我們從字面上最難理解的獎項。但這項有機化學的貢獻讓製藥、電子等製程變得精粹,是現代生活的幕後功臣。

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稀有金屬鈀(Palladium),不僅顏色美麗也很實用。(圖/日文維基)

翻譯 ∣ 蔡蘊明(台大化學系退休教授)

  對結構複雜的化學品需求越來越高,人類需要新的藥物來治療癌症或阻止致命病毒在人體內的毀滅性破壞。電子產業尋找能發光的物質,農業則有保護作物的需求。2010年的諾貝爾化學獎,頒給了一項工具,它以非常有效率的方式增進了化學家的能力,來滿足上述的需求,就是---鈀催化的交叉偶合反應。

  在1980年代末期,在加勒比海的潛水夫取得了一種名為Discodermia dissoluta的海綿,那是一種在33公尺的深處所找到的一種沒有眼睛、嘴巴、胃和骨頭的小生物。乍看之下,牠很原始,但由於無法躲避敵人,使得 Discodermia dissoluta以及其他的海綿精通了化學,具有令人驚訝的能力,可以製造巨大且複雜的化學分子,這些分子具有毒性而能讓它們避免其它的生物掠食。

  研究者發現許多這類的毒物具有醫療效果,可作為抗生素、抗病毒或消炎的藥物。例如初期的一些測試顯示,由Discodermia dissoluta分離出的物質「discodermolide」有機會在未來成為化療新藥,它具有多種特質,包括可在試管中阻止癌細胞增生。

移除重要的障礙向前推進

  經過許多深入的研究,科學家已經證實了discodermolide如何以類似於紫杉醇(Taxol,一個現在全球最常使用的抗癌藥物)的方式擊潰癌細胞。發現如此具有潛力的化學物質的確非常令人雀躍,但如果沒有2010年諾貝爾獎所推崇的發現,discodermolide的故事可能從此沒有下文 (見圖一),因為無法從加勒比海的深海中取得的微量物質,發展出有效的藥物。所幸,理察海克(Richard F. Heck)、根岸英一(Ei-ichi Negishi)以及鈴木章(Akira Suzuki)等人,在化學家的工具箱中加入了鈀催化的交叉偶合反應,化學家現在能以人工方式製造discodermolide,根岸發展的反應為其合成的關鍵步驟之一。其他的科學家們進一步提高整體製程的效率,終於能得到足量的discodermolide,對罹癌的病人進行臨床測試。

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圖一:鈀是碳原子約會的好地點。(點選可看大圖)

  雖然discodermolide是否能成為救命的藥物仍在未定之天,但不論如何,許多的例子顯示天然化學物質啟發了化學家的研究。在有機生物體中存在的許多化學分子常被稱為有機化合物,它們由碳原子組成其基本的結構骨幹,因此碳與碳之間的鍵結可說是生命的根本。截至目前為止,這個領域共獲得了五次諾貝爾獎,對於化學家的重要性可見一斑。之前的四次包括了1912年的格林納反應(Grignard reaction)、1950年的狄耳士-阿爾德反應(Diels-Alder reaction)、1979年的費替反應(Wittig reaction)、以及2005年的烯烴複分解反應(olefin metathesis)。

鈀 ─ 碳原子的約會地點

  鈀催化的交叉偶合反應是非常獨特的,因為它可以非常精準的在溫和的條件下進行。過去化學家必需使用活性很高的物質來驅動兩個碳原子間的反應,這類化學物質雖可達成任務,但是其碳原子也會與其它的碳原子作用而得到無用的副產物。當化學家要製造如同discodermolide般的巨大分子時,需要經過許多的步驟來達成,如果那些浪費掉的副產物過多,最後將無法得到足量的最終產物。

  在鈀催化的交叉偶合反應中,科學家用鈀這個元素來作為碳原子的約會地點,碳原子連接在鈀原子上,使得碳原子相互靠近而容易反應,鈀原子扮演了催化的角色,但本身卻不會消耗。

由工業製程得到的靈感

  運用鈀作為催化劑的可能性,在1950年代引起大家的興趣,當時德國的瓦克化學股份有限公司 (Wacker Chemie AG)開始利用鈀來將乙烯轉換成為乙醛。乙醛是製造油漆中的黏合劑,塑膠軟化劑,以及醋酸之重要原料。

  理察海克當時在美國達拉威爾的一間化學公司任職,由於化工界對於非常成功的瓦克製程(Wacker-process)越來越好奇,他開始用鈀作為催化劑來進行實驗。在1968年他開始發表一系列成功的論文,其中他展示了(圖二)如何將碳原子的環狀物連接到一個較短的碳鏈上而得到苯乙烯(styrene),也就是聚苯乙烯塑膠的主要原料。四年之後他進一步發展了這個反應,如今稱為海克反應(Heck reaction),已是建立碳原子間的單鍵方法中最重要反應之一。例如被運用在大量製備消炎止痛藥拿百疼 (naproxen),還有氣喘治療藥物montelukast(中文藥名:欣流咀嚼錠),以及一種用於電子業的化學物質。

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8 ─ 有機化學的神奇數字

  為了瞭解理察海克這項發現的重要性,我們需要跳入原子的世界,進入圍繞在原子核周圍的電子雲中。電子常被圖示為繞在原子核外旋轉的一些小粒子,實際上較正確的看法是一個帶負電的雲層,包覆著帶正電的核。

  在核的周圍有一些不同層次的電子雲,較大的原子具有較多的雲層,化學家對於在最外面的雲層最有興趣,因為所有的化學反應基本上都在企圖讓這個雲層完整。在有機化學中最重要的幾個原子:碳、氧和氮都較小,它們在最外的一層都需要有八個電子,因此八可視為有機化學的神奇數字。

  碳原子的基本形態中最外層只有四個電子,因此它極力企圖與其它原子連接,透過化學鍵達到電子的共享。例如在最簡單的有機分子甲烷(methane)中,碳原子與四個氫原子共享電子,如此其最外面的電子雲層可以完整而滿足。

愚弄一個滿足的原子

  當化學家製造一個如discodermolide般複雜的分子時,他們會採取捷徑,利用已存在的小分子作為合成的塊材,不過要將這些小分子連接起來是說比做容易。在這些小分子中的碳原子,已經與其它的原子共享電子,它們最外層已經有了八個電子,因此很穩定,沒有理由與其它分子中的碳原子反應。

  化學家的任務就是去弄醒碳原子,使它願意與另一個碳原子反應。1912年的諾貝爾獎得主維多格林納(Victor Grignard) 找到一個解決方法,運用各種化學伎倆,他將一個鎂原子接在一個他希望使之活性增高的碳原子上,鎂在它的最外層具有兩個電子,而且希望把它們都丟棄,因此在這個被稱為格林納試劑(Grignard reagent)的分子中,鎂原子最外層的兩個電子會幾乎完全偏向碳原子一方,就好像碳原子最外層多加了電子一般,使得碳原子核的正電荷與核外電子雲的負電荷數不均,碳原子變得不穩定,因此會尋找另一個原子形成鍵結。

精準度 ─ 架構巨大分子的關鍵

  格林納偶合碳原子的方法在化學上極為重要,但是當需要合成巨大而且結構複雜的分子時,這個方法有其限制,這個格林納試劑中的碳原子之行為不易預測,當它碰到數個原子皆可與之反應時,將會產生太多無用的副產物。

  鈀催化的交叉偶合反應,透過其精準度解決了這個問題。當碳原子們在鈀原子上相遇,化學家不需要將碳原子活化到格林納試劑的程度,這使得副產物較少而反應更有效率。

  不像格林納試劑那樣,理察海克開使運用一種稱為烯類的化合物,在烯類化合物中的碳原子本來就有一些活性,當它接著在鈀原子上時變得更容易與其它的碳原子結合。

  在1977年根岸英一發展了一個格林納試劑的變化形式,將其中的鎂改為鋅,鋅上的碳原子活性變得較低,但是鋅原子將碳原子傳送到鈀原子上,當碳原子在鈀原子上遇到另一個碳原子時,二者較易偶合 (見圖一)。

  兩年後,鈴木章運用硼這個元素,它是目前最溫和的活化者,而且比鋅的毒性還要低,這在運用到大量的製程時會是一項優點,例如鈴木反應被運用在一種保護農作物不被菌類侵害的化學物質的工業合成上,可製造上千噸產品。

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  如今海克反應、根岸反應與鈴木反應對化學家相當重要,一個最令人嘆為觀止的例子,是將鈀催化的交叉偶合反應運用在試管中合成菟葵毒素(palytoxin)---化學世界的恐龍 (圖三),它是一種天然存在的毒物,於1971年從夏威夷的一種珊瑚中首度分離出來。菟葵毒素是由129個碳原子,223個氫原子,3個氮原子,及54個氧原子組成的。在1994年,科學家設法在試管中將它製造出來,有賴於鈴木反應的幫助。

  類似菟葵毒素這麼具有挑戰性的製程,迫使化學家微調他們的工具。再者,為了研究的目的,能在試管中重新製造出天然物是很重要的。當科學家找到一個新的分子時,他們運用不同的化學方法來鑑定原子間相互的位置關係,不過唯一證實其結構的方法是以人工的方式重新製造它,然後與天然物相互比對。

一個搜尋新藥的工具…

  從本文一開始介紹的有關海綿的故事,很明顯可以看出,鈀催化的交叉偶合反應是在搜尋新藥上的一項利器。當今全世界的科學家將海洋當成一個大藥舖,他們從海洋的生物中分離出了上千的化學物質,而這些物質啟發了更多的科學進展。除了discodermolide,鈀催化的交叉偶合反應也幫助化學家人工合成了diazonamide A,一種源自於菲律賓的海鞘類動物。在實驗室的測試中,diazonamide A被證實可對抗大腸癌細胞。另一個例子是dragmacidin F,那是一個從義大利海岸邊生長的海綿中分離出來的。初步實驗顯示,dragmacidin F對皰疹病毒和愛滋病毒有效用。

  化學家也運用鈀催化的交叉偶合反應來修飾天然藥物的結構,以增進其藥效。一個例子是萬古黴素(vancomycin),它是在1950年代首次從婆羅洲叢林的土壤樣品中分離出來的。現在萬古黴素被用在對抗MRSA (超級金黃色葡萄球菌) 以及腸球菌 (enterococci),這些細菌對我們常用的抗生素已經產生了抗藥性。這兩種細菌通常是無害的,但是它們會感染傷口,並會造成移植手術的問題。由於這些令人憂心的發展,科學家企圖修飾萬古黴素的結構,讓它對於抗萬古黴素的菌株也有效。運用鈀催化的交叉偶合反應,科學家創造了萬古黴素的變體,能對付具有抗藥性的細菌。

…還有更薄的電腦螢幕

  電子業也在運用鈀催化的交叉偶合反應,例如用在需要尋找二極體 (diodes)的更佳光源。有機電致發光二極體 (OLED),包含了會放光的有機分子,在電子工業中它們被用在製造非常薄的電腦螢幕,只有幾毫米厚。科學家運用鈀催化的交叉偶合反應,來最佳化OLED的藍光材料。

永不停歇的進展

  在海克反應、根岸反應與鈴木反應對製造更複雜的化學品極為重要的同時,其他的化學家們進一步地調整和改進這些方法,其中的一個改進與今年諾貝爾物理獎有關。在2010年的春天,有幾位科學家宣布他們成功的將鈀原子鋪在石墨烯(graphene)上,得到的固體物質可以用來在水中進行鈴木反應。

  鈀催化的交叉偶合反應還在發展之中,雖然離理察海克在達拉威爾的化學實驗室中開始其實驗已有40多年,且理察海克,根岸英一,鈴木章三人的發現已對人類有重要的貢獻,但從現今全世界各實驗室中進行的研究發展來看,他們的反應在未來還會變得更重要。?

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獲獎者簡介

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從左到右:海克、根岸、鈴木

Richard F. Heck---美國人。1931年生於春田市。加州大學洛杉磯分校博士,於德拉瓦州大學任教直到退休。

根岸英一---日本人。1935年生於滿州國。美國賓夕法尼亞大學博士。現為美國普渡大學特聘教授。

鈴木章---日本人。1930年出生於日本北海道鵡川町。日本北海道大學博士。1994年以榮譽教授頭銜自母校退休。與根岸皆曾師事1979年諾貝爾化學獎得主布朗教授(Herbert Charles Brown)。

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特別感謝蔡蘊明教授提供此譯稿(連結內有他的譯後記,推薦閱讀)。過去十年的諾貝爾化學獎譯稿可見於蔡蘊明教授個人網站??
延伸閱讀:2010年諾貝爾化學獎官方英文新聞稿原文2010年諾貝爾化學獎科學背景資料原文

責任編輯:MissZoe

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