多變多巴胺——第十二部：當工作細胞DAN遇見新冠（下）連環攻擊
上次我們一步步在新冠對「工作細胞DAN」的《直接攻擊》篇中，見證科學家如何利用尖端幹細胞技術，捕捉到病毒直接入侵、甚至摧毀這些關鍵神經元的確鑿證據。這次，在《連環重擊》篇中，我們將深入探討新冠病毒更為陰險的後續手段——它如何觸發「強制老化」與「毒蛋白堆積」連鎖反應，對神經系統施以殘酷的二次重擊，以及提供最新的新冠如何系統性地摧毀神經的病理機制全景視角。而在這二篇文章，我們以三個相關知識本體為解開這個謎題，提供讀者一個前所未有的知識系統架構基礎。這趟旅程不僅關乎一個新興病毒，更觸及感染、發炎與大腦退化之間複雜而深刻的聯繫。現在，就讓我們一起走進實驗室，探尋這場發生在細胞層級的驚心動魄的交鋒。
撰文｜A. H.
上一篇我們揭露了新冠病毒能「直接攻擊」多巴胺能神經元（工作細胞DAN）的驚人證據。然而，這場入侵僅僅是災難的序幕。病毒一旦得手，便會啟動一連串極具破壞性的連鎖反應，對這些珍貴的神經元施以殘酷的「連環重擊」。新冠病毒會引發有害的級聯反應，使多巴胺能神經元進入細胞丟失、衰老、甚至死亡狀態。
第一擊：強制老化，讓工作細胞DAN未老先衰
新冠的第一招，是將工作細胞DAN推入「細胞老化」的深淵。這不是我們一般理解的自然衰老，而是一種「過早衰老」的細胞壓力狀態。在這種狀態下，細胞會停止分裂，但並不會死去，反而像一座失控的化工廠，不斷釋放出大量有害的發炎信號。在學術上被稱為「老化相關分泌表型」(senescence-associated secretory phenotype, SASP)。根據美國國家醫學圖書館的醫學科目標題 (MeSH:D000089262) 定義：由多種老化細胞中富含發炎、蛋白水解和生長因子的分泌蛋白組所引起，隨著時間的推移，這些分泌蛋白組可導致組織修復或組織和器官損傷，並將SASP與年齡相關疾病聯繫起來（圖五）。
SASP就像是一群「殭屍細胞」在社區裡四處散播負能量，不僅讓自己生病，還會拖垮周圍健康的鄰居。長期下來，這種持續的發炎風暴會導致組織損傷，並與多種年齡相關疾病（如巴金森氏症）緊密相連。Yang等人 (2024) 的研究證實了這恐怖的一幕。他們發現，實驗室中被新冠感染的多巴胺能神經元，依據SASP分析，無一例外地表現出典型的老化跡象。更重要的是，當他們檢視新冠逝者的大腦黑質組織時，看到了如出一轍的景象：與對照組相比，逝者腦中不僅充滿了發炎與細胞老化的基因信號，健康的「工作細胞DAN」數量也顯著減少。
這場風暴甚至與遺傳風險產生了可怕的協同效應。研究發現，那些本身就帶有巴金森氏症遺傳風險基因的神經元，在感染新冠後，老化的跡象更為嚴重。與此同時，該研究量化了多巴胺能神經元的顯著丟損數據。與年齡匹配的對照組相比，新冠患者腦中健康多巴胺能神經元的兩個關鍵指標密度均降低，表明了新冠重症病例中，多巴胺系統產生了明顯的退化影響。彷彿在原本就脆弱的基礎上，又挨了一記重拳（圖六）。
第二擊：毒蛋白堆積，加速走向細胞死亡的最後一根稻草
如果說「強制老化」是讓工作細胞DAN變得虛弱，那麼第二擊則是將它們推向死亡的懸崖。
由Lee等人 (2024) 進行的研究，聚焦於PD的標誌性病理：α-突觸核蛋白 (alpha-synuclein) 的錯誤折疊與聚集。正常情況下，這種蛋白質對神經元功能至關重要；可一旦它「變壞」、錯誤折疊並結成團塊，就會像垃圾一樣堵塞在細胞內，產生劇毒，最終導致細胞死亡。研究團隊透過人類胚胎幹細胞（圖二）培養的多巴胺能神經元及小鼠模型證明：新冠感染會顯著加劇α-突觸核蛋白的磷酸化和異常聚集。更糟的是，病毒還會促使這些「有毒蛋白質」在神經元之間傳遞、擴散，引發更大範圍的細胞死亡，從而加速巴金森氏症的病程，如圖七所示。
全景視角：新冠如何系統性地摧毀神經？
綜合來看，新冠病毒對神經系統的破壞是全面性的。一篇由Elechi等人 (2025) 發表的綜述研究，為我們歸納了五大核心病理機制，描繪出一幅完整的作戰地圖（註1）：
- 直接病毒效應：新冠透過ACE2受體直接入侵，對多巴胺和海馬迴神經元造成傷害。
- 神經炎症：病毒激活大腦中的免疫細胞（小膠質細胞等），釋放大量促炎因子，掀起一場「神經風暴」，加劇原有的神經退化。
- 氧化應激：病毒導致細胞能量工廠（粒線體）功能失調，產生大量有害的活性氧，讓細胞內部如同「生鏽」，加速蛋白質聚集和神經元損失。
- 血管損傷：病毒攻擊血管內皮，破壞精密的神經「血腦屏障」(BBB)，讓有害物質和發炎細胞得以長驅直入。
- 蛋白質聚集：病毒干擾大腦清除Aβ蛋白（阿茲海默症相關）和α-突觸核蛋白（巴金森氏症相關）等「垃圾蛋白」的能力，導致毒素堆積，加速病情惡化。
這五大機制互為因果、環環相扣，共同編織出一張摧毀神經系統的死亡之網。Elechi等人闡述新冠誘導的神經炎症與PD和阿茲海默症等神經退化性疾病的惡化或發作間存在潛在聯繫，同時強調神經炎症病理機制是加劇神經元損傷的關鍵，如圖八、圖九所示。報告總結了患有神經退化性疾病的新冠患者在認知和運動功能障礙的臨床研究，確定了現有知識的差距，並強調進一步研究以闡明新冠感染對長期神經系統造成後果的必要性。
結語：從揭示威脅到尋找希望
從「直接攻擊」到「連環重擊」，科學家們不僅揭示了新冠病毒對多巴胺系統的深層威脅，也為我們指明了潛在的治療方向。Yang團隊已篩選出三種能阻斷新冠感染、拯救神經元免於老化的藥物；Lee團隊則發現，抑制特定發炎反應的藥物能有效保護多巴胺能神經元。正如Elechi等人所指出，這些發現迫切地提醒我們，必須對新冠康復者進行長期的神經系統監測。那些看不見的細胞損傷，可能在多年後才以顫抖、遲緩的形式顯現。
當大腦黑質區的「Go！」訊號因工作細胞DAN的老化與死亡而日漸微弱（請見《多變多巴胺——第九部》），我們的世界也將隨之停滯。今日，新冠對多巴胺影響的科學仍在持續探索，如病毒感染與憂鬱症的關係、黑質紋狀體多巴胺轉運體 (DAT) 活性異常（請見《多變多巴胺——第七部》），或COVID-19導致PD相關藥物與基因的相互作用和對多巴胺受體的影響（請見《多變多巴胺——第四部》），抑或是長新冠 (Long COVID) 等。
回顧《多變多巴胺》系列，我們始終致力於「以知識本體驅動科普」。這次，我們透過hPSC技術（圖二知識樹）揭開了細胞層面的祕密；看見了老化相關分泌表型 (SASP) 這場發炎風暴（圖五知識樹）；最後再藉由冠狀病毒傳染病本體 (Ontology of Coronavirus Infectious Disease, CIDO)，了解了新冠會引起「器官系統特異性影響」的「多巴胺活性改變」（圖十知識樹）。這三者共同構成了一份關鍵的知識地圖，將新冠病毒如何引發「多巴胺活性改變」的複雜過程系統化，為我們在理解和應對新冠與多巴胺的未來挑戰中，奠定了堅實的基礎。科學的探索仍在繼續，而每一次的揭示，都是為了在黑暗中點亮一盞希望的燈。
註釋
註一：主要名詞中英對照：
- 血腦屏障 (blood-brain barrier, BBB)
- 直接病毒效應 (direct viral effects)
- 神經炎症 (neuroinflammation)：由小膠質細胞／小神經膠質細胞 (microglia) 和星形膠質細胞 (astrocytes) 的啟動，以及促炎細胞因數（如IL-6、TNF-α和IL-1β）的釋放所介導的神經炎症，新冠感染後加劇了先前存在的神經炎症狀態而加速神經退化
- 氧化應激 (oxidative stress)
- 粒線體功能障礙 (mitochondrial dysfunction)
- 血管損傷 (vascular damage)
- 血腦屏障功能障礙 (BBB dysfunction)：內皮損傷、微血栓、BBB通透性增加，促進炎性細胞浸潤，加劇神經元損傷
- 蛋白質聚集(protein aggregation)
參考文獻
- 美國國家醫學圖書館的醫學科目標題：老化相關分泌表型 (SASP) MeSH:D000089262。
- Lee, B., Choi, H. N., Che, Y. H., Ko, M., Seong, H. M., Jo, M. G., ... & Yun, S. P. (2024). SARS-CoV-2 infection exacerbates the cellular pathology of Parkinson’s disease in human dopaminergic neurons and a mouse model. Cell Reports Medicine, 5(5).
- Elechi, K. W., Oyepeju Nkem, O., Timothy Chibueze, N., Elechi, U. S., & Franklin Chimaobi, K. (2025). Long-term Neurological Consequences of COVID-19 in Patients With Pre-existing Alzheimer’s and Parkinson’s Disease: A Comprehensive Review. Neuroscience Insights, 20, 26331055251342755.
- Park, E. S., Shin, C. Y., Jeon, S. J., & Ham, B. J. (2024). Is There such a Thing as Post-Viral Depression?: Implications for Precision Medicine. Biomolecules & Therapeutics, 32(6), 659.
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- Hadidchi, R., Al‐Ani, Y., Piskun, H., Pakan, R., Duong, K. S., Jamil, H., ... & Duong, T. Q. (2025). Impact of COVID‐19 on long‐term outcomes in Parkinson's disease. European Journal of Neurology, 32(5), e70013.
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