從實驗室到臨床：iPSC應用的無限可能
誘導型多功能幹細胞 (iPSC) 讓已分化的體細胞得以重返多能狀態，為醫學研究帶來革命性突破。本文介紹iPSC在疾病模型、藥物研發與再生醫學領域的應用。透過患者自體細胞建立的iPSC模型，研究者能真實重現疾病機制並進行個體化藥物篩選，提升精準醫療的可能性。在再生醫學中，iPSC可分化為特定組織細胞，用於修復受損器官；同時，基因編輯與細胞庫的發展正推動「通用型」iPSC的臨床應用。儘管仍面臨細胞成熟度、安全性與免疫排斥等挑戰，iPSC技術正逐步走出實驗室，邁向臨床，為再生醫學與疾病治療開啟下一步。
撰文｜林泳亨
在上一篇文章中，我們探討了誘導型多功能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 的製備方法及其近年來的技術改良。本文將進一步聚焦於iPSC在疾病模型建立、藥物研發與再生醫學領域中的應用潛力，並探討其目前所面臨的限制與未來挑戰。
iPSC的多潛能優勢：疾病模型建立與藥物開發
iPSC具有與胚胎幹細胞相似的能力：在體外可增殖並分化為多種體細胞。特別是利用患者自身的體細胞進行重新編程，可生成帶有患者基因特徵的iPSC，進一步誘導分化成病灶相關的細胞類型。研究人員得以建立專屬於病人的疾病模型，真實再現病人組織中發生的病理現象，從而精準研究疾病機制並進行藥物篩選。這一方法有效克服了動物模型的局限性：許多複雜的人類疾病在動物模型中有所差異，而患者來源的iPSC模型則與患者基因背景完全一致，更能真實反映人類疾病病程。
- 神經退行性疾病：以帕金森氏症為例，傳統上難以取得活體患者的大腦多巴胺神經元。但利用iPSC技術，科學家可從帕金森氏症患者的皮膚細胞重新編程出iPSC，並進一步分化為多巴胺能神經元。在體外培養中，這些神經元可表現出帕金森病理特徵（如α-突觸核蛋白聚集形成路易體、神經元功能障礙甚至細胞凋亡），從而使研究者深入解析疾病的分子機制。
基於上述患者特異性疾病模型，iPSC在精準醫療中發揮著重要作用。傳統藥物開發往往採用「一體適用」策略，忽視個體間的基因差異，導致同一藥物在不同患者身上療效不同。iPSC模型允許科學家對多位具有相同疾病但基因背景不同的患者分別建立細胞模型，將不同患者的iPSC分別暴露於候選藥物之中。通過觀察哪些藥物能夠在特定患者的細胞模型中最有效且副作用最小，即可為每位患者篩選出最適合其基因背景的療法，實現真正的個體化治療。這對於罕見病或難治性疾病患者而言，更是無疑為他們帶來新的希望。
iPSC在再生醫學中的應用：修復與重塑
在再生醫學領域，iPSC則扮演了「修復者」的角色，目標是重建受損部位的功能。其中一種策略是自體細胞治療：首先從患者自身取出體細胞，重新編程為iPSC，再誘導分化為所需的功能細胞，最後移植回患者體內。由於細胞來自患者自身，可理論上避免移植後的免疫排斥反應，是傳統異體移植無法比擬的優勢。
- 以眼科疾病再生治療為例：日本大學的研究指出，他們從黃斑部病變患者皮膚獲取細胞生成iPSC，再誘導分化出健康的視網膜色素上皮 (RPE) 細胞片層，隨後將該自體RPE細胞片層移植到患者受損的視網膜區域。臨床隨訪發現，移植後一年，患者移植區域的細胞層依然完好，視力未惡化，顯示出該技術的安全性與可行性。
除了自體細胞治療，目前也積極發展異體細胞治療與iPSC細胞庫等方案。異體治療使用來自健康供者的iPSC，可實現即取即用、標準化生產的願景。然而，其挑戰在於免疫排斥。為此，科學家們採用基因編輯技術，如CRISPR-Cas9，對供者iPSC進行MHC/HLA基因改造。最新研究已製造出「低免疫原性」iPSC：通過敲除HLA-A、HLA-B、HLA-DR等關鍵免疫標誌基因，使iPSC在異體供者間降低被排斥的可能性。理想情況下，透過這些基因工程方法培養出通用型iPS細胞系後，便可大規模生產並儲存各種治療細胞產品。在臨床上，醫生可根據需要直接從細胞庫取用合適的細胞進行移植，提高治療可及性。
iPSC技術面臨的挑戰與未來方向
儘管前景光明，iPSC技術在走向臨床應用之前仍需克服多種挑戰。首先是重新編程效率與遺留細胞記憶的問題：一些iPSC在重新編程後可能保留原始體細胞的表觀遺傳記憶，導致其分化潛能有所偏向或效率不高。不同來源或不同批次的iPSC間，也可能存在明顯的差異，影響結果的一致性。為解決此問題，研究人員正在探索精細控制重新編程條件和添加特定小分子以重塑染色質狀態等方法，力求清除體細胞記憶，提升iPSC的均一性和分化效率。
其次，iPSC衍生細胞的成熟度不足也是制約因素。誘導分化出的細胞往往停留在類似胚胎時期的未成熟狀態，與完全成熟的細胞仍有差距。例如，iPSC衍生的心肌細胞可以自主跳動，但其電生理特性和收縮力通常不如成年心肌。此類未成熟細胞在疾病模型中可能無法準確再現病理特徵。為促進成熟化，研究者正在利用三維培養系統（如類器官、器官晶片），以及添加細胞外基質或共培養不同細胞類型等手段來模擬體內微環境，從而改善分化細胞的功能特性。另外，將iPSC衍生組織或類器官移植到生物體體內，以利用體內環境促進血管生成和功能成熟，也是一種可行策略。
最後，安全性始終是臨床應用的核心考量，包括腫瘤形成風險和免疫原性。由於iPSC本身具有增殖能力，一旦重新編程過程中發生基因突變，或移植時混入未分化的iPSC，都可能在體內形成畸胎瘤。因此，品質控制和去除未分化細胞至關重要。近期研究提出將「安全開關」基因嵌入iPSC的構想：當發現疑似腫瘤形成時，可誘導該基因啟動，使殘留的未分化細胞選擇性凋亡，從而降低腫瘤風險。
結論與未來展望：iPSC引領生命科學新紀元
綜觀iPSC技術的發展，從約翰．格登的核轉移試驗到山中伸彌的重新編程，科學家已實現了從體細胞回到多能狀態的突破。如今，藉由iPSC平臺，我們能建立患者特異的疾病模型、加速新藥研發，甚至修復受損組織。隨著重新編程與培養技術的進步，iPSC的品質提升、成本下降。結合涵蓋常見HLA類型的細胞庫與基因編輯的「通用型」iPSC，細胞治療將更具規模與可及性。同時，iPSC衍生的類器官將在藥物篩選與毒性測試中發揮關鍵作用，縮短新藥開發時程並減少動物實驗。儘管仍有挑戰，iPSC以其強大的多能性，正為再生醫學與疾病治療開啟新篇章，照亮醫學的未來。
參考文獻
- Mandai, M., Watanabe, A., Kurimoto, Y., Hirami, Y., Morinaga, C., Daimon, T., ... & Takahashi, M. (2017). Autologous induced stem-cell–derived retinal cells for macular degeneration. New England Journal of Medicine, 376(11), 1038-1046.
- Cerneckis, J., Cai, H., & Shi, Y. (2024). Induced pluripotent stem cells (iPSCs): molecular mechanisms of induction and applications. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9(1), 112.
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