【探索32-3】次世代定序與基因體醫學

2025 年 02 月 24 日2025 年 03 月 20 日 CASE PRESS

分享至

基因序列是很奇妙的東西，DNA僅由4種鹼基對排列組合而成，但它們卻決定了所有生命的外觀、特徵與行為表現，因此若能完全瞭解一個物種的基因序列，對於該物種的研究即會有巨大的突破。人體內約有20000-25000個基因，要完全解碼並非容易的事情，自1988年發起了人類基因體計畫，一直到了2003年才宣告完成。雖然曠日廢時，但基因的解碼對於臨床醫學上是極其重要的，也誕生出了基因體醫學。如今每個人都可以透過基因檢測，規劃最適合自己的醫療方式，甚至是預測自己有高風險罹患什麼疾病。能夠基因體醫學，也必須仰賴次世代定序方法的發明，它使我們能夠快速且有效地找出基因異常的片段，讓醫師在臨床病症判讀上有極大的幫助。

講者｜臺灣大學基因體暨蛋白體醫學研究所陳沛隆教授兼所長

彙整、撰文｜何緯綸

分子生物學的濫觴

在人類的一條DNA序列裡約有10⁹個鹼基對，其中，大約只有20000個屬於會轉譯出蛋白質的基因，換言之，會變成蛋白質的基因大概只占了整體的1.1%！分子生物學的中心法則告訴我們，DNA會轉錄成RNA（包含mRNA、tRNA、rRNA……等），進而轉譯成各式各樣的蛋白質。其中，轉錄會在細胞核內進行，轉譯則是在細胞質。這些簡單基礎的中心法則構建了豐富繁雜的生物世界，讓我們能夠解析並探討這些基因對生物體的影響，進而研究基因異常所可能帶來的疾病。

基因與疾病

基因能夠表現出的不同體徵我們稱之表現型，而基因異常通常會造成一些疾病，譬如：唐氏症是第21條染色體多一條、血友病是大範圍的基因體重組或缺失，甚至只是一個鹼基對的變化（點突變）都會造成疾病。

臺大與中研院合作，發現了抗甲狀腺藥物居然會使有特定基因的人們產生白血球數量低下的問題，而陳沛隆教授便是這項研究的參與者之一；白血球對於人體至關重要，屬於免疫防線的關鍵角色，因此這樣的藥物副作用可說是不容小覷。由此便可知道，藥物基因體學有一些是會因跨族群的人而有所不同。

在人類基因體疾病中，可大致分為兩類，一是「單基因疾病」，二是「複雜性疾病」。常見的疾病諸如第二型糖尿病、甲狀腺亢進、葛瑞夫疾病 (Graves Disease)，一旦家族成員裡有此類基因，後代可能患病的機率會大幅增加，此種疾病是為第二型「複雜性疾病」；此外，環境因素也可能對此種疾病有一定程度的影響。至於單基因疾病則不同，罹患的機率小，受遺傳影響較低，所以單基因疾病透過精準醫療裡能達到極良好的治療，但凡做了基因檢測，便可直接進行預防性或精確性的醫療。

次世代定序 (Next-Generation Sequencing, NGS)

遺傳學（或基因醫學）便是將基因的變異與臨床的表現相聯結，傳統的桑格式定序便是其中一種基礎定序。首先，將我們人體內的DNA做PCR放大，而後再透過桑格式定序一一解析基因片段裡的鹼基對。然而，若想要看清楚簡單的東西，似乎傳統的方式便足夠了，但若想要看清楚複雜且龐大的事情，便需要更高通量且高解析度的方法了。因此，次世代定序便是看清龐雜事務的絕妙工具。除了價格比傳統基因檢測便宜，還能比傳統定序處理更多的基因資料！關於次世代定序有許多種不同的定序平臺方式，諸如：Illumina、Pacific Biosciences……等。

次世代定序也能夠做到許多傳統桑格定序無法做到的事，譬如在桑格定序的圖上，若基因缺失會呈現出較低的振幅，至於次世代定序的圖示，則會直接將缺失片段空下來，不僅直觀，也比較好判斷。若應用在大範圍的基因缺失 (Structural Variation Large Deletion) 裡，次世代定序的圖表便會更好判斷基因異常的片段。鑲嵌體 (NGS-mosaicism) 則是另一個次世代定序更有利的例證，由於有些致病基因大約都只有一兩個鹼基對在作祟，因此檢查人體大量的基因時，若使用傳統桑格定序是極度耗時耗力的，因此更需要次世代定序來達成目標。

舉例而言，2013年時，安潔莉娜裘莉由於媽媽和阿姨出現了病癥而去做了基因定序，也因此做了預防性的乳房和卵巢的切除。透過基因定序來看英國皇室，也發現維多利亞女王具有血友病的基因，而這些基因傳透過姻親傳遞到了俄國皇室的後代，對俄國皇世後代進行基因檢測，也發現血友病基因確實位在第八凝血因子上！

另外，自體顯性多囊性腎病變 (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease) 是一種相當適合進行精準醫療的疾病，此病有高比例的患者會在五、六十歲以後病情惡化導致腎衰竭，而腎臟移植便是一個可以選擇的治療方式。但要知道哪些捐贈者的腎臟適合移植，便需要動用基因定序來判斷。

最後一例，遺傳性聽損可能的致病基因有超過八十個以上，透過次世代定序便可以知道哪些病患比較適合裝人工電子耳。由於有些病患並不適合普遍安裝的助聽器，會嘗試改使用人工電子耳，但仍有部分病患裝上後是無效的，而透過次世代定序進行基因檢測，便可以判斷該患者是否屬於人工電子耳無效者，可以預防無效治療的發生。

結　語

透過次世代定序，人們可以更好地對症下藥，達到精準醫學的標竿。次世代定序可謂是前景一片榮光的發明，透過快速且精確的定義基因序列，能瞭解大部分遺傳疾病發生的成因，並給予較好的治療，以免使病患多走冤枉路，得不償失。如此看來，次世代定序在未來醫療領域顯得無比重要，不僅使現代醫療能夠快速進展，也令我們對於人類基因體的未知領域有了更多的解讀，讓人類醫療體系乃至整體社會能夠更加進步。