果蠅細胞的形態素揭祕器官應該長到多大
果蠅已廣泛被用於生命科學相關研究，而且幾乎不會傳播疾病，也不會危害農作物，所以是一種安全無害的研究材料。已知形態素會形成濃度梯度，可以引導器官發育方式及調整生長的形態、大小，研究人員在一項研究果蠅的形態素實驗中，利用數學公式解答濃度梯度機制，已發現形態素的濃度梯度為組織生長的關鍵，藉由追蹤果蠅細胞中的形態素在不同大小的組織中分佈與擴散的情形，可以揭示器官應該長到多大才會停止的作用機轉。
撰文/陳淵銓
認識果蠅
果蠅（Drosophila melanogaster）也稱黑腹或黑尾果蠅，生活史可以分為卵、幼蟲、蛹和成蟲4個階段，卵的胚胎發育期大約1天，幼蟲期是4－5天，蛹期是4－5天，化約 11天後羽化，大約8小時就可以交配，1到2天後就可能開始產卵，成蟲的壽命可以有1個月以上，但是這些發育的時間長短和環境條件（特別是氣溫）關係密切。
果蠅可以很容易地在實驗室飼養，繁殖速度快（約14天即可繁殖一代），基因組簡單（只有四對染色體），遺傳操作或觀察都不會太複雜，並可顯示很多變異，而且繁殖力強，能夠在短期內提供很大的樣本數來作分析，使推論有更高的可信度，成為被人類研究得最完整的模式生物之一，現今已廣泛被用於遺傳學、生理學、微生物致病機轉及生命進化等研究。此外，果蠅不會傳播哺乳類的疾病，也不會造成農作物上的危害或經濟上的損失，所以是一種安全無害的研究材料。
什麼是形態素
形態素（morphogene）是在胚發育的很早期，任何器官都還沒形成的時候，胚體內基因表現產生的一種化學物質，會以目前尚未研究清楚的方式，形成濃度梯度，以引導器官發育方式及調整生長的形態、大小。例如：某幾種形態素在前方（anterior）濃度梯度較高，將來這部位就發育為頭部 ；如某幾種形態素在後方（posterior）濃度較低，則將來這部位就發育為尾部。在不同組織中，形態素在細胞間的運輸方法會影響到梯度的大小。在較小的組織中，形態素主要透過擴散作用運輸，濃度會隨著形態素遠離擴散源而逐漸降解，而形成較小的濃度梯度；在較大的組織中，細胞會將吸收的形態素分子重新以胞吐作用（exocytosis）重新釋放到細胞外擴散，加強細胞對形態素的回收利用，進而將濃度梯度拉高，使之可以擴散到更遠的細胞。形態素亦屬於果蠅形態發生素之一，為果蠅上十五種器官生長所需的分子，包含眼睛、翅膀、觸角和下頷骨等。
形態素的濃度梯度為組織生長的關鍵
在2500 年前，古希臘哲學家亞里斯多德曾提出一個有趣的生物學基本問題：「雞胚在雞蛋中生生長時，要如何知道何時才停止生長破殼而出呢？」，器官如何知道應該長到多大才停止生長呢？ 這些發生學的問題確實耐人深索。世界上最小的魚為微鯉（Paedocypris），全長僅有 7 毫米，但其心臟、內臟、魚鰓和魚鰭等器官比最大的魚類－9 公尺長的鯊魚小數千倍，但兩種魚的多種基因和解剖生理構造卻十分相似，究竟這些器官是如何決定生長的大小呢？ 生長組織的細胞在增生時會受到信號分子的驅動，但細胞要如何知道生長到何等大小是合適的呢？藉由研究一種在果蠅皮膚表面上可影響背部顏色的生長因子（Decapentaplegic, DPP）的回收來縮放形態素濃度梯度（Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular DPP）的機制，或許能夠揭曉此一問題的答案。
形態素濃度梯度是發育中的組織建立形態模式的基礎，在發育過程中會與正在生長器官的大小成比例排列，而梯度按照比例排列是一種活生物體內的通用的適應調整模式以調節器官大小，但其詳細作用機制仍不清楚。
在2021年，瑞士和德國的科學家開發了一系列複雜的系統（如含定量顯微鏡的技術）用於精確定量和追蹤形態素在細胞內、細胞之間的動態，探索果蠅細胞中的形態素在不同大小的組織中分佈與擴散的情形，並聚焦在關注 DPP在果蠅翼盤中的梯度，研究結果揭示了縮放（scaling）背後的細胞生物學基礎。他們發現果蠅的翼盤從小圓盤到大圓盤，DPP 梯度的縮放是透過增加內化 DPP 分子對轉運DPP的貢獻來實現的。為了擴大梯度，內吞分子被重新胞吐以便在細胞外擴散。為了在組織生長過程中調節內吞 DPP 對擴散的細胞外池的貢獻，DPP 結合率逐漸受到細胞外因子 Pentagon 的調節，從而推動了縮放。因此，對於某些形態素而言，演變進化（evolution）可能作用在內吞運輸（endocytic trafcking）以調節梯度範圍及其縮放，這可以使不同物種體內不同大小的器官均有適當的形狀和模式。研究團隊藉由追蹤不同尺寸的組織細胞，發現形態素會從組織中擴散，而且濃度會依據組織的大小成梯度逐漸下降，亦即濃度梯度會根據生物的大小進行縮放調整，藉以保持形態素濃度梯度與生長器官的大小成正比。
參考資料
- Michailidi MR, Hadjivasiliou Z, Aguilar-Hidalgo D, Basagiannis D, Seum C, Dubois M, Jülicher F, Gonzalez-Gaitan M. Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular Dpp. Nature. 2021 Dec 22. doi: 10.1038/s41586-021-04346-w. Online ahead of print.
- Toda S, McKeithan WL, Hakkinen TJ, Lopez P, Klein OD, Lim WA. Engineering synthetic morphogen systems that can program multicellular patterning. Science. 2020 Oct 16;370(6514):327-331. doi: 10.1126/science.abc0033.
- Stapornwongkul KS, de Gennes M, Cocconi L, Salbreux G, Vincent JP. Patterning and growth control in vivo by an engineered GFP gradient. Science. 2020 Oct 16;370(6514):321-327. doi: 10.1126/science.abb8205..