炭疽桿菌毒素能帶來止痛新解方？

炭疽桿菌毒素因其可作為生物戰劑而惡名昭彰，但此毒素受體卻可抑制疼痛訊息傳遞，所以炭疽桿菌毒素可專一性的緩解痛覺。此外，神經受體 ANTXR2止痛途徑並不會像鴉片類止痛藥會造成藥物成癮或產生神經系統副作用，特別是運用保護性抗原、水腫因子的止痛途徑，對於緩解神經損傷造成的疼痛特別有效。然而，這項實驗尚未進入臨床試驗階段，而且所用的炭疽桿菌、肉毒桿菌傳染性及致命性均極高，故在實際應用於人體時應審慎評估。

撰文／陳淵銓

炭疽桿菌的認識

炭疽桿菌（Bacillus anthracis）是一種革蘭氏陽性細菌，主要利用碳和氮作為生長和活動的能量來源，環境若不適合其生長，則形成芽孢（或稱内孢子，endospore），保存時間可長達數十年甚至更久，環境耐受性極高，一旦釋放到適當環境中，又能快速活化造成感染。炭疽桿菌在動物體內不會形成芽孢，因芽孢形成要有游離氧存在，且溫度需維持25~28℃，所以只有在土壤、培養基或動物屍體內才有芽孢。炭疽桿菌的毒力與莢膜（capsule）、炭疽外毒素（anthrax exotoxin）有關，後者由保護性抗原（protective antigen）、水腫因子（edema factor）及致命因子（lethal factor）共同組成。莢膜可使炭疽桿菌逃避白血球的吞噬作用及抑制殺菌毒素，炭疽外毒素則會使局部組織水腫及壞死。菌體及毒素進入血液後擴散到全身，亦可進入淋巴系統，引起淋巴腺腫。

炭疽桿菌引起的炭疽病（anthrax）是一種急性人畜共通疾病，傳染性及致死率均極高。主要傳染途徑是經由皮膚，少數經由呼吸道或消化道，當人類吸入大量炭疽桿菌芽孢或食入受到感染的動物，炭疽桿菌便會進入血液或淋巴循環造成敗血症，病程發展相當快，患者可能在數天內便死亡。炭疽桿菌亦被認為可用作生物武器，屬於美國政府認定的六種武器級（A級：炭疽桿菌、鼠疫桿菌、兔熱氏桿菌、肉毒桿菌毒素、天花病毒、出血熱病毒）病原體之一，2001年911恐怖攻擊事件中，便曾發生過信件中夾帶有炭疽桿菌的事件。

止痛藥的種類

典型的疼痛分為體感性疼痛、內臟性疼痛和神經性疼痛三種類型，癌症患者的疼痛則相當複雜，通常不會只有一個部位，或是一種類型的疼痛，經常是體感性、內臟性和神經性疼痛三者混合的疼痛。止痛藥的主要用途則是用於緩解這些疼痛，可以分為下列三種：

1.單純止痛藥：僅有止痛的效果，不具有消炎功能，市面上相當容易取得，但一天的劑量不能吃超過8顆（約4,000毫克），否則可能會有肝毒性發生，如普拿疼（Acetaminophen）。

2.非固醇類消炎止痛藥（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug, NSAID）：主要藉由抑制分布在中樞神經系統的 COX-2（Prostaglandin-endoperoxide synthase 2, cyclooxygenase-2），以減少前列腺素的生成而緩解疼痛，但較容易導致藥物過敏，如阿斯匹靈（Aspirin）、伊布洛芬（Ibuprofen）、萘普生（Naproxen）。

3.鴉片類止痛藥（Opioid analgesics）：主要用途是鎮痛，通過存在於中樞神經系統和消化系統的鴉片類受體起作用，藥效反應取決於和鴉片類藥物結合的受體，對減輕不治之症（如癌症）所造成的劇烈疼痛具有良好的效果，但可能造成藥物成癮，如嗎啡（morphine）。

炭疽桿菌毒素可用於緩解疼痛

惡名昭彰的炭疽桿菌對於人類而言是否真的是一無是處呢? 其實不然，炭疽桿菌仍有潛在益處存在。在 2021年，美國哈佛大學的科學家發表於國際期刊《Nature Neuroscience》的研究結果指出：炭疽桿菌毒素可用於緩解疼痛，卻不會像鴉片類止痛藥會產生藥物成癮的副作用，而帶來了緩解疼痛的新途徑。研究團隊首先找出動物體參與痛覺傳遞相關的神經元，透過基因資料庫比對，他們發現痛覺神經纖維上獨有的神經受體 ANTXR2，在炭疽桿菌毒素的保護性抗原及水腫因子有對應受體，而這是其他感覺神經元所沒有的。因此，他們提出一項假說：當負責將神經訊號傳遞至脊髓的背根神經節（dorsal root ganlia），與帶有對應受體的炭疽桿菌毒素結合時，能發揮緩解疼痛的效果。他們為了驗證這項假說，便向小鼠模型注射保護性抗原以及水腫因子兩種炭疽桿菌外毒素，發現小鼠對高溫、機械壓力等觸覺刺激反應降低，但小鼠的心跳、體溫及動作協調等機能則不受影響，亦即這項止痛技術能夠精準標靶作用到神經受體，而不會造成非預期的神經性副作用。他們進一步加工炭疽毒素，將外源性蛋白質（包括肉毒桿菌毒素）引入背根神經節神經元以消除疼痛，強調了細菌毒素和傷害感受器（nociceptor）之間的相互作用，這可能會開啟新式止痛療法的發展。

根據以上的研究結果，顯示炭疽桿菌毒素可專一性抑制痛覺訊息傳遞，而不會像鴉片類止痛藥造成藥物成癮或神經系統副作用。尤其運用保護性抗原、水腫因子的止痛途徑，對於緩解神經損傷造成的疼痛特別有效，而這類疼痛反應常伴隨外傷、糖尿病、癌症及病毒感染而來。利用炭疽桿菌毒素來開發止痛藥，將是有別於現行小分子止痛藥的新途徑。然而，這項實驗尚未進入人體試驗階段，且所用的炭疽桿菌、肉毒桿菌均屬高傳染性及高致命性細菌，故在臨床應用上須特別謹慎，仍待進一步研究確認其可行性、有效性及安全性。

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