量身打造的精準醫療

撰文／Tom Ireland｜譯者／賴毓貞｜插圖／Tang Yau Hoong
轉載自《BBC知識》2018年4月第80期

較於過去，現代醫學創造了許多奇蹟，卻有個相當大的盲點。儘管每天都有嶄新科學突破或是醫療新進展，醫師都知道，即使是最神奇的特效藥，仍對大部分的病人起不了作用。

醫師開立憂鬱、氣喘和糖尿病等疾病的常用藥物給病人時，大約30至40％的病人無法獲得預期療效；而難以治療的關節炎、阿茲海默症和癌症，無法從療程中獲益的病人比例更高達50至75％。

這個問題源自於研發治療方法的方式。傳統上，如果某種藥物在人體試驗中，對多數具有相似症狀的人產生療效，就會獲得核准；日後便能用這種藥物治療特定症狀，但不會有人過問，那些試驗中未出現治療效果的病人到底發生什麼事。當這項藥物上市，並經由醫師開立給所有相同症狀的病人時，就會像人體試驗時一樣，許多人會覺得這種最新的「特效藥」沒有大家所說那麼神奇。

「一體適用」的藥物研發系統雖然找出不少20世紀最重要的藥物，如今卻顯得成效不彰、過時而且危險。利用此系統研發藥物時，針對的是「普羅大眾」，然而事實上，我們每個人還有我們罹患的疾病，都是獨一無二的，一點也不普通。而且許多藥物不只對於部分目標病人沒有效果，還可能造成嚴重不良反應。

令人欣慰的是，有個全新的藥物研發方式正在加緊趕上。隨著我們越來越了解人類個體間的基因差異，醫學專家開始修正醫療保健的建議和治療方法，使醫療更適合個人而非全體。

量身訂製

個人化醫療（又稱「精確醫療」）參考病人的基因資料以及其他與健康相關的分子層次資料，藉此為他（以及基因特徵類似的病人）設計最佳治療方式。

我們一向認為基因影響的是身高、瞳孔顏色或是否罹患遺傳疾病等等明確特徵，但事實上這些與生俱來的基因組合，會在一生當中以各種微妙的方式影響我們的發育和健康。例如隨著年紀漸長而罹患特定疾病的可能性、我們代謝食物的方式以及對特定藥物的反應。

依據我們現在對基因的了解，參考基因層次的治療看來理所當然，但一直到近十年DNA定序技術突飛猛進，才得以實現。

國際間彼此合作，花費超過十年、投入約900億台幣，才在2003年解開人類基因體的密碼。爾後不過15年，定序一組人類基因體只要數小時就行了，且價格不到三萬台幣。這表示研發新療法的醫師和研究人員，比以前更容易取得基因資訊。

目前這種全新個人化醫療方式，對於腫瘤學（也就是癌症治療）的影響最大，尤其是肺癌治療，精確醫療可說是大獲成功。

抗癌大作戰

醫師多年來老是搞不懂，為什麼常見的抗癌藥物TKI（酪胺酸激酶抑制劑，可使腫瘤停止生長）只對大約10％肺癌病人有效。2000年代晚期，研究人員檢視病人腫瘤DNA，發現TKI只對EGFR基因有特定突變的病人才有作用；這種突變會讓細胞不受控制地生長，而TKI會阻斷突變造成的生長效果，使腫瘤縮小。但如果腫瘤源自不同的基因突變，病人反而會因TKI承受一連串副作用，且毫無治癒的可能。

幸好後來發現不同的肺癌核心基因，進而改變了診斷程序，不再單純依照癌症的生長區域以及顯微鏡下的情形來分類，而是檢測其中的突變基因，再選擇治療方式。即使腫瘤在治療期間發生突變，對基因專一性藥物產生抗藥性，醫師仍然可以追蹤基因變化，選擇其他的治療標靶。

還有更精確的抗癌療法指日可待──免疫療法，也就是改造病人自身的免疫細胞，用以攻擊腫瘤細胞。這些稱為CART的免疫細胞，萃取自病人體內，並在實驗室經基因改造，能辨識病人癌症細胞上的特定分子標記，再注入病人體內以攻擊腫瘤。類似療法已在臨床試驗中獲得不錯的成果，並在去年8月獲得美國食品藥物管理局（FDA）核可。

個人化醫療對於藥物安全性也有很重要的貢獻。雖然對藥物產生嚴重不良反應的情形看似罕見，但令人訝異的是，它是北美洲第四大死因，占住院總人次高達7％。這個問題同樣是因為我們總以相同療法，治療各不相同的病人所致。

然而只要做簡單的基因檢測，就可以標記出導致部分病人對特定藥物過敏的關鍵基因，或者檢測病人是否對特定藥物的代謝速度過快，而需要較高劑量。這種方式稱為藥物基因體學，目前在醫院和一般診所仍相當罕見。不過正在研發的新軟體，未來能幫助醫師依據病人的基因組成，決定處方和劑量。也許日後領藥時，藥劑師甚至會先檢查你的基因，再拿適合的藥給你。

資料導向

個人化醫療不只與基因有關，未來還會取得並判讀病人各種分子層次的相關資料，達到過去不及的精確醫療。

加拿大英屬哥倫比亞大學的生化學家、著有多本個人化醫療書籍的Pieter Cullis說，「現在已有技術可以透露你的基因體、蛋白質體組成、代謝概況，還有個人微生物體等等細節，而且越來越多人能夠負擔這筆費用。」

他補充，「分析基因可以獲得許多資訊，但你的基因不會隨時間變化，因此無法得知你是否已經罹患特定疾病，或者你接受的療法是否有效。不過透過血液中的蛋白質或代謝物，便能即時掌握身體狀況的趨勢，或是使用中的藥物是否產生預期效果。」

科學家只要有血液檢體，就能在明顯生理症狀出現之前，及早偵測出大部分常見疾病的化學線索──「生物標記」。例如許多胰臟癌病人是在症狀出現之後才被確診，這時疾病多半已嚴重惡化；胰臟癌甚至有可能長達15年才出現症狀，然而在這之前，其實已釋放暗示可能出現胰臟癌的生物標記，只要做分子檢測就可得知。

依據Cullis的說法，結合強大的電腦計算能力、基因和生醫相關的龐大資料庫以及眾多高明的基因專家，就能徹底改革醫療程序。「我們正在從以疾病為導向的醫療方式，轉變為預防性醫學。」他說，「在這些疾病發生之前或是早期階段，就把它們揪出來。」

全美兒童醫院基因體學教授、個人化醫療專家Elaine Mardis博士稱此為「精確預防」。她說，「這是指更加頻繁地監測及篩檢易罹患特定疾病的民眾。舉個最極端的例子，如果病人罹患的是會增加DNA突變率或造成DNA修復機制功能不全的疾病，都會提高他們日後罹癌機率，醫師便能事先讓他們接受可延緩癌症的療法。」

目前有種針對腎臟癌、口腔癌以及卵巢癌等多種疾病研發的類似療法，稱為「癌症疫苗」，這是專為病人量身打造的療法，可幫助人體對特定癌症產生「免疫作用」，Mardis說，「我認為這是癌症治療中最極致的精確療法。」

不只是癌症

除了癌症，個人化醫療也涉足其他領域。英國惠康信託桑格研究院近年指出，最常見也最危險的白血病並非單一病症，而是11種對治療各有不同反應的疾病；人類免疫不全病毒（HIV）和C型肝炎病毒也有許多品系。收集病人的基因體資料以及分析體內病毒，可以幫助醫師決定該以何種藥物組合來治療特定品系造成的疾病，而且病患比較不會出現副作用；這非常重要，因為讓人不舒服的副作用會導致部分病人不願意繼續接受治療。這種雙管齊下的方式，使加拿大HIV感染者的死亡率降低了90％。

對於難以治療的阿茲海默症，可由基因分析得知疾病亞型，以及如何治療才有最佳效果；還可藉由微妙的化學線索，在症狀不明顯時就診斷出來，讓醫師提早為病患治療。

雖然有這些令人興奮的研究以及深刻的成功案例，目前英國醫療保健體系中，仍只有少數人能夠進行個人化醫療所需的專業生物分子分析。英國國家健保局（NHS）等大型衛生單位，還沒準備好收集並分析腫瘤科病人以外的生物分子資料。曾接受基因體定序的人占總人口的比例實在少之又少，畢竟個人化醫療往往被當作最後手段，或者只用於少數幸運獲選臨床試驗的病人。

不過事態漸漸在改變。英國「10萬基因體計畫」已定序大約七萬名癌症患者或罕見疾病患者及其家人的基因體，NHS也在前年發表了個人化醫療策略，協助更多領域的衛生醫療體系正式採納精確醫療。

2015年，當時的美國總統歐巴馬發起全球最大型的精確醫療計畫，目的是到了2020年，要招募並收集100萬名自願者的基因定序資料。依據卡利斯的說法，前年美國核准的藥物當中，大約40％屬於「個人化」藥物，也就是需要搭配基因檢測，確保能夠精確作用於標靶。Cullis說，「癌症領域已發生轉變⋯⋯未來這些公司會定序你的腫瘤基因體，找出最適合你的療法。」

醫師新角色

如果要讓所有醫療保健領域都採用個人化醫療，需要大幅重整各體系人員和結構。「個人化醫療有一大部分著重於預防醫學與治療，這是醫療保健體系從未關注的領域。」Cullis說，「這將造成大規模變動，不只需要醫師，還需要許多受過生物分子分析訓練的人員。而率先接受這類醫療的人會是那些能夠自行負擔醫療費用的病人。」

Cullis預見未來數十年，人們可能不再看醫師，而是定期向「分子顧問」諮詢。只要將血液檢體資訊上傳至網路，分子顧問會分析血液中的生物標記，再依據個人基因組成，透過線上通訊軟體提供建言，推薦客戶適合的治療方式。「分子分析將對醫師造成顛覆性影響，」Cullis說，「它將取代診斷和開立處方的程序，而醫師將變成你的健康教練，負責讓你保持健康，並注意你是否出現某些徵兆，需要更常出門走走或改變飲食等等。」

那麼，是時候將自己的基因體拿去定序了嗎？不，時機尚未成熟。「現在定序基因體大約需要三萬台幣，附帶分析資訊大約需要六萬。」Cullis說，「我定序了基因體，但是並沒有得到真正有用的資訊。定序結果告訴我，我在年輕時容易受到感染，可是我已不再年輕。」

不過隨著現代醫療保健體系將基礎建設的重心放在生物資訊和基因醫學上，未來醫療一定會繞著你的基因打轉。「基因體定序將會越來越便宜，」Cullis說，「而且只要做一次就夠了。當各體系就定位之後，未來每當你去看醫師，定序結果都能提供重要資訊。」

(本文由教育部補助「AI報報─AI科普推廣計畫」取得網路轉載授權)