造血幹細胞越大,老化速度越快?

老化是所有生物必經的過程,代表著細胞的活性、代謝及再生能力變差。以往我們認為老化的過程會增加 DNA 損傷的程度,使得細胞因無法進行細胞分裂而逐漸增大,所以細胞體積增加乃因老化造成。然而,最近一項以造血幹細胞的體積大小為研究標的動物實驗卻顯示,細胞體積過大才會加速老化的進程,反轉了先前的觀念,發現幹細胞大小與功能有直接關聯性,細胞大小是功能的重要標記。

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撰文/陳淵銓

老化是每個人均須面對的生命過程,不僅代表著年齡增加,也意味著細胞活性降低、代謝能力變差及細胞再生能力減弱。跟隨著老化而來的現象是齒危髮白、滿臉皺紋、行動遲緩、聽力變差、視力減退、免疫失能,甚至慢性病纏身。老化可分為「常態性」和「病態性」兩類,前者是生物的天性,正常細胞均有一定的壽命,生長了一段時間後就逐漸凋亡;後者是指個體受到疾病侵襲或外力的侵犯,導致細胞發生病變而失去功能,甚至死亡。

細胞常態性老化可以分為下列兩種理論:(1)老化是由細胞內基因時鐘設定好的一種生命過程,老化基因本來即已存於人體基因組中,所以如果能夠找到這些基因加以改造,長生不老並非不可能,染色體的基因療法未來也可望是「抗老化醫療」的方法之一。(2)老化是個體因來自後天組織器官的長期損耗與受到累積毒素的破壞,而導致細胞功能衰敗、失調或死亡的現象,相關的學說包括激素(hormone)減少假說、自由基(free radical)毒害假說、粒線體(mitochondria)退化假說及細胞膜破壞假說等。

目前科學界對於老化的研究,比較傾向於自由基毒害假說,甚至有人認為自由基就是老化的元兇。自由基是食物分解產生能量的副產物,狀態非常不穩定且相當活躍,可能會攻擊鄰近細胞而造成死亡,很多老化引起的疾病都被認為與自由基的產生有關,如老年癡呆症、糖尿病、心血管疾病、癌症及關節退化病變等。因此,有些養生專家建議服用維生素及抗氧化劑來對抗老化。

認識造血幹細胞

造血幹細胞(hematopoietic stem cell, HSC)是可以分化出所有血球的幹細胞,同時具有複製、多潛能性(multipotency)及自我更新(self-renewal)的特性,是已知人體中體積最小的細胞之一。HSC分化出的血球可以分成骨髓群系(myeloid lineage)和淋巴群系(lymphoid lineage),前者的細胞包含有紅血球、巨核母細胞(成熟後形成血小板)、單核球(成熟後變成巨噬細胞)、嗜中性白血球、嗜鹼性白血球、嗜酸性白血球及肥大細胞等;後者的細胞則有樹狀突細胞、T細胞、B細胞(成熟後變成漿細胞)及自然殺手細胞等。

造血幹細胞越大,老化特徵越明顯

以往科學家認為老化的過程會累積 DNA 損傷,損害程度增加會使得細胞分裂無法順利進行,當細胞分裂頻率降低,便會導致細胞逐漸增大,所以細胞體積增加乃因老化造成。然而,近期研究卻反轉了這個因果關係:細胞體積過大將加速老化的進程。

在2021年,美國研究人員為瞭解細胞大小與功能的關係,在小鼠模型的實驗中,使用輻射線誘導造血幹細胞(HSC)的 DNA 突變,這種突變會使細胞體積增加。他們發現體積較大的造血幹細胞無法生成血球細胞,但當其再被誘導變回到原本的大小時,又能夠執行正常功能。另一方面,研究團隊也讓另一組小鼠在初齡時就接受 Rapamycin(一種能夠抑制細胞生長的抗癌藥)治療,因為 Rapamycin 也能避免小鼠幹細胞過度增生,結果顯示在此實驗組中,小鼠即使生長到 3 歲高齡,較小體積的造血幹細胞仍能持續生成血球細胞。此外,研究團隊也發現細胞大小和其他類型的幹細胞功能有類似關係,例如體積較大的腸道幹細胞(intestinal stem cell)生成腸道類器官功能較差。結果顯示細胞質中不穩定蛋白質的流失可能會造成細胞變大後的健康受損, 雖然 HSC 能夠在被激活後擴展粒線體膜,但若HSC過度擴大,則會耗盡粒線體和ATP 等代謝物。

上述研究指出造血幹細胞生成血球的功能受到細胞大小的影響,故從細胞體積調控細胞功能的應用將是一個新的研究方向,未來若能開發出可使過大細胞恢復成正常體積的藥物,將有助改善造血幹細胞功能相關的血液性疾病,如貧血(紅血球過少或功能不足)、白血球疾病(如白血球異常的免疫功能低落、惡性淋巴瘤及白血病等)、出血性疾病(如過敏性紫癜、血友病和瀰漫性血管內凝血等)和造血系統惡性腫瘤(如多發性骨髓瘤及惡性組織細胞病等)。在幹細胞的研究領域,細胞大小與功能有直接相關,細胞大小可以說是幹細胞功能的重要標記(marker)。

 

參考資料

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