白血球癌細胞的休眠狀態可對抗化學治療 ?

白血病的療法以化學療法為主,但有時會因長期副作用、抗藥性及高復發率而療效不佳。在動物實驗中,已知特定癌細胞會在進行化療時會進入休眠狀態,而具有抵抗化療的能力,而這種癌細胞的特性是表觀遺傳調控機制啟動,所以造成白血病復發的原因應包括表現型變異與基因型變異。在三期臨床試驗中,與單獨使用去甲基化藥物(Azacitidine)相較,已發現口服的標靶藥物(Venetoclax)與去甲基化藥物的合併療法,對治療的反應率和病患的存活率均較高。

圖片來源www.motionelements.com

撰文/陳淵銓

白血病(血癌)的種類由血液內不成熟的白血球類型來區分,可分為急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、B細胞慢性淋巴性白血病及慢性骨髓性白血病共四種 白血病的確切原因尚未十分明瞭,僅知悉與環境與遺傳因素均有相關性,包括骨髓幹細胞內的DNA變異、基因突變(如唐氏症)、暴露於有放射線污染的環境(如核災變地區)、接觸致癌物質(如有機苯),體質的因素(癌基因的表現)和吸菸等,另人類嗜T淋巴球病毒第一型(Human T-lymphotropic virus 1,HTLV-1)也可能導致白血病,主要治療方法包括化學療法、放射線療法、標靶治療及骨髓移植,其中化療為白血病的主要療法。

四種白血病中,B 細胞急性淋巴性白血病(B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, BCP-ALL)常發生於小孩,通常使用化學治療,約有70%的治癒機會,而成人罹病也先作化療,待緩解後(臨床檢驗找不到癌細胞)再作骨髓移植治療。BCP-ALL是一種造成兒童死亡率最高的惡性疾病,即便倖存,病童也因為高強度化學治療而有長期副作用,如掉髮、口腔黏膜破損及腹瀉等。化療雖為白血病的第一線療法,但長期副作用、抗藥性及高復發率仍造成治療相當大的挑戰。

特定癌細胞的休眠狀態可抗化療

為何特定癌細胞會對化學療法有抗藥性,一直是醫學界研究的重點。在2021年,英國研究人員在白血病的小鼠模型中,進行化學治療以探討造成癌細胞對化療產生抗性的原因,並於首次治療完成後,分離出可抗化療的癌細胞。他們對這些癌細胞進行分選及基因定序後,分析結果顯示並沒有共同的基因變異的特徵,許多突變位點甚至與未經治療的細胞基因完全相同,並未發現有基因突變的現象。相反的,研究團隊發現這些可抗化療的癌細胞的共通特性是表觀遺傳(epigenetics)調控機制啟動,使得癌細胞進入「休眠」狀態的表現型(phenotype),目前已知骨髓幹細胞也有類似的基因表現機制,使其進入休眠狀態儲存於身體內。因此,他們進一步分析 BCP-ALL 患者會對化療沒有反應的原因,認為白血球癌細胞亦會在進行化療期間進入「休眠」狀態 28 天,使之具有抵抗化療的能力,這項發現也可用作將來調控癌細胞對化療反應的生物標記。

白血病復發兩大成因:表現型變異與基因型變異

科學家要降低BCP-ALL的化療抗性造成的白血病復發的機會,應研究下列兩種造成白血球癌細胞發生變異的機制:(1)表現型變異:改變表觀遺傳修飾(如DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼 RNA 相關的基因沉默)可以調控癌細胞活性,使癌細胞在進入休眠狀態時,仍會對化療產生反應,例如施予激素類藥物而增加癌細胞的活性,使其活化不進入休眠狀態,但這亦可能同時活化非藥物作用目標的正常細胞;(2)基因型變異:須觀察長期化療對於癌細胞的影響,尤其要注意是否會造成癌細胞的基因突變而產生抗藥性,這與表觀遺傳是不同的作用機制。因此,持續探討白血球癌細胞的表現型變異、基因型變異與癌症復發的關聯性,將是未來的研究重點。

合併療法是對成年急性骨髓性白血患者的一道曙光

以往對年長(60歲以上)的BCP-ALL患者而言,通常會施予去甲基化藥物(Azacitidine)或低劑量化學治療(Cytarabine),雖藥物的毒性不大,但治療成效不佳,完全緩解率大約僅有10-20%。幸運地,美國食品藥物管理局在2018年核准口服的標靶藥物(Venetoclax,一種可抑制抗細胞凋亡蛋白BCL-2 作用的小分子藥品),用來治療年長者的急性骨髓性白血病,與去甲基化藥物或低劑量化學治療併用,可有60-70% 完全緩解的療效,與傳統化學治療相近,而且發生白血球低下導致感染的比率大約只有30%。

在2020年,美國研究人員在一項隨機的第三期臨床試驗中,參與的治療人群中共有431 名患者,其中286 個人合併服用Azacitidine 和Venetoclax ,145 個人合併服用Azacitidine 和安慰劑作為對照組。他們發現使用Azacitidine -Venetoclax的患者完全緩解的比率要較使用Azacitidine-安慰劑的對照組更高(36.7% vs 17.9%;P<0.001),而且複合完全緩解(完全緩解或完全緩解但血球數未完全恢復)的比率亦更高(66.4% vs. 28.3%;P<0.001),但二者主要不良事件和嚴重不良事件的發生率則相近。初步研究結果顯示併用標靶藥物(Venetoclax)和去甲基化藥物(Azacitidine),與單獨使用去甲基化藥物相較,對治療的反應率和病患的存活都有比較大的效益。

 

參考資料

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