抗菌免疫力可透過表觀遺傳傳遞給下一代?

表觀遺傳是在不改變基因序列的前提之下影響基因表現,常見機制包含 DNA 甲基化、RNA干擾和組蛋白修飾。表觀遺傳影響基因活性和表達的變化,且可能遺傳給後代,包括親代在受到真菌感染後,對抗細菌的免疫力遺傳給子代的現象,先前的研究已針對植物及無脊椎動物探討過這項機制。近期荷蘭的研究團隊已首度提出動物模式的先天性免疫的表觀遺傳現象,證實受過白色念珠菌感染的雄性小鼠,其子代對大腸桿菌及李斯特菌的保護力也較佳。

圖片來源: Pixabay

撰文/陳淵銓

表觀遺傳的認識

表觀遺傳(epigenetics)是一種不涉及 DNA 序列改變的可遺傳表現型(phenotype)變化,意味著表現型發生變化並非導因於基因型(genotype)的變異,亦即無核苷酸序列的改變。DNA 甲基化(DNA methylation)、組蛋白修飾(histone modification)和非編碼 RNA (non-coding RNA, nc RNA) 相關的基因沉默(gene silencing)的主要功能是啟動和支持表觀遺傳。表觀遺傳影響基因活性和表達(gene activity and expression)的變化,並顯現可以轉移給後代的表現型,這種變化會受到很多因素的影響,包括年齡、環境、生活方式及疾病等,傳統上認為這是規律且自然的。雖然表觀遺傳並沒有改變生物體的 DNA 序列,但可能與生命週期中的細胞分裂保持一致,也可能持續幾代,細胞分化過程便是一個真核生物學表觀遺傳變化的例子。

1.表觀遺傳研究的演變

在1969 年,格里菲斯(J. S. Griffith)和馬勒(H. R. Mahler)首次提出 DNA 甲基化可能在長期記憶功能中發揮關鍵作用。 DNA甲基化已成為研究最廣泛和表徵最明顯的表觀遺傳修飾之一,其他修飾包括染色質重塑、組蛋白修飾和 nc RNA機制等,最近的研究發現則是表觀遺傳與癌症、智力低下、免疫力低落、精神障礙和兒科疾病等的相關性。

2.環境和生活方式可影響後代的表觀遺傳

環境及生活方式都可以直接與基因組作用以影響表觀遺傳,這些變化可能會在一個人的人生不同階段表現出來,甚至會持續到後代。在人類流行病學研究中,產前和產後早期環境因素會影響成人發生各種慢性疾病和行為障礙的風險,例如:與沒有暴露於飢荒的母親相比,母親在懷孕早期暴露於飢荒,孩子患冠心病和肥胖的機率較高;母親暴露於空氣污染可能會造成她的孩子易患哮喘;出生前母親暴露於飢荒的胎兒,長大成年後患精神疾病的比率明顯較高。

3.環境和生活方式影響表觀遺傳和個體健康

儘管表觀遺傳標記在成年期更穩定,但表觀遺傳被認為會受到生活方式和環境因素的影響。表觀遺傳效應在子宮內和人類生命的整個過程中逐漸發生,但表觀遺傳變化是可以逆轉的,不同的生活方式和環境暴露可以改變 DNA 標記,並在確定健康方面發揮重要作用。環境可以顯著影響表觀遺傳標籤和疾病易感性(disease susceptibility),其中污染是一個重要議題,因為科學家已發現空氣污染可能會誘發 DNA 甲基化,並增加罹患神經退化性疾病的風險。幸運的,目前已知維生素 B 可以保護人類免受污染的有害表觀遺傳及其他有害因子的影響。

4.表觀遺傳與疾病的關係

眾所皆知,慢性胰腺炎會升高炎症發展為胰腺癌的風險,先前的研究已表明來自發炎疾病或癌症的無細胞 DNA 甲基化(cell free methylation)是可變的,從而開啟了用於疾病早期診斷的生物標誌物的新時代。因此,研究異常甲基化的無細胞 DNA 與腫瘤前病變或慢性胰腺炎之間的關係,可能​​成為胰腺癌早期診斷的新方法。

哺乳動物首度發現對抗細菌感染保護力可遺傳給後代

在2021年,荷蘭研究人員首度提出哺乳動物先天性免疫系統的表觀遺傳現象,證實受過真菌感染公鼠的子代對細菌的保護力較佳,成果已刊登於國際期刊《Nature Immunology》。為了解真菌感染造成免疫功能的遺傳差異,他們將小鼠分成兩組:親代公鼠受到真菌-白色念珠菌(Candida albicans)感染及未受過感染的公鼠,再分別以細菌-大腸桿菌(Escherichia coli)及李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染這兩組小鼠的子代。結果顯示親代受過白色念珠菌感染的小鼠,對於細菌抵抗力較好,這些小鼠的肺臟及肝臟中的細菌數量較少,對抗內毒素的反應增強,促進發炎反應的細胞激素(cytokine)濃度亦較高,而且親代的免疫保護力還能遺傳到下一代。受過感染的子代的免疫功能提升主要顯現在兩方面:(1)第二型主要組織相容性複合體(Major histocompatibility complex class II)活性增加;(2)單核球前驅細胞(monocyte precursor)的表觀遺傳調控。該研究團隊進一步發現受過感染的公鼠精子有特殊的 DNA 甲基化標記,造成小鼠免疫功能改變,因為這種表觀遺傳標記能活化與發炎相關的基因,並影響骨髓中的免疫細胞發育(如單核球的分化)。

這項研究首度證實在小鼠模型中,親代的免疫力受到表觀遺傳的調控,而且保護力可遺傳給子代,但未來仍須持續探討公鼠精子的甲基化標記如何影響骨髓中的免疫細胞分化。此外,這項研究指出受過白色念珠菌感染的母鼠免疫力也會遺傳子代,也就是除了精子的DNA甲基化,還有其他表觀遺傳機制尚未被發現。表觀遺傳翻轉了以往認為只有基因訊息可遺傳到後代的認知,與基因改變通常需要長期的演化適應相較,表觀遺傳往往可在短時間內傳遞親代特徵,所以可能成為一種傳遞子代免疫力的方式。

 

參考資料

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