認識血腦屏障

腦組織內的毛細血管內皮細胞緊密相連，內皮細胞之間沒有間隙，毛細血管外表面幾乎為星形膠質細胞包圍，形成了血漿與腦脊髓液之間的障壁－血腦屏障（BBB），位於腦細胞與血液之間，可以作為選擇性阻止某些物質由血液進入大腦的屏障。BBB嚴格調節離子、分子和細胞在血液和薄壁（parenchyma）組織之間的運動，對神經元功能保護至關重要。然而，BBB的存在對腦部疾病的藥物治療亦有相當影響。

撰文／陳淵銓

人體三大屏障

眾所皆知，人體有三道免疫防線，負責抵禦病原體的攻擊。皮膚、黏膜及分泌物是第一道物理、化學防線，宛如盾牌抵擋外來異物的入侵；白血球、巨噬細胞、組織生化成分（如干擾素、溶菌酶、β-溶解素）等免疫小兵則作為第二道細胞性防禦防線；第三道防線是專一性的免疫大將軍B細胞與T細胞。除了免疫系統之外，人體更擁有「三大屏障」，彷彿是圍牆阻擋外來異物，包括胎盤屏障（placental barrier）、腸道屏障（intestinal barrier）與血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），其中以後者最為重要。

1. 胎盤屏障：胎盤由絨毛膜、絨毛間隙和母體子宮組織（基蛻膜）構成，連接母體和胎兒。絨毛膜含有絨毛，可吸收氧氣和養分，並排泄代謝廢物。在妊娠期間，母親與胎兒的血液分開，互不干擾，同時又進行選擇性的物質交換，此種現象稱為胎盤屏障（絨毛組織與子宮血竇間的障蔽），但通透性與一般毛細血管無顯著差異，大多數藥物都能穿透此屏障而進入胎兒循環。
2. 腸道屏障：腸道內存在許多細菌，彼此制約，相互依存，構成一個複雜的共生生態系－正常菌叢（normal flora）。腸道上皮細胞含有分隔腸腔物質而具有屏障功能，可有效地阻擋腸道菌入侵，也防止分泌的毒素向腸腔外的組織、器官擴散。
3. 血腦屏障：亦稱腦血管障壁或血腦障壁，係指在血管和腦之間存有可選擇性阻止某些物質由血液進入大腦的「障壁」。腦部微血管內皮細胞不僅緊密相接，周圍亦被星狀膠細胞的突起纏繞而構成選擇性障壁。BBB 並非單一的物理實體，而是具有一系列綜合生理功能的內皮細胞，可限制血管通透性，只有血液中的小分子（如氧氣、二氧化碳）、脂溶性物質（如酒精、尼古丁）、葡萄糖及胺基酸等可以通過，但大分子物質（如藥物、蛋白質）則不易通過。

血腦屏障對中樞神經系統的保護功能

BBB能夠限制有毒物質及病原體進入腦和脊髓，可保護中樞神經系統不受血液中「外來物質」的傷害，並防止其受到來自身體其他部位之激素及神經傳導物質之影響。因此，BBB若遭到突破，常會引發中樞神經系統疾病，相關疾病舉例如下：

1. 多發性硬化症（Multiple sclerosis）：被認為是一種自體免疫疾病，雖然病因仍不明，但可能是因為遺傳、環境或受病毒感染的刺激而引發免疫系統攻擊髓鞘所造成。使用核磁共振顯影（Magnetic resonance imaging, MRI）發現患者的BBB受到破壞，才使T細胞得以進入脊髓而破壞髓鞘。
2. 視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica）：一種視神經和脊髓同時發炎的去髓鞘疾病，症狀類似多發性硬化症，須經由MRI及抗體檢測才可確診。此病的致病機轉雖仍待釐清，但可初步確定是因為水通道4號蛋白（aquaporin-4, AQP4）自體抗體（autoantibody）穿過BBB到達腦部有關。
3. 進行性多發性白腦病變（Progressive multifocal leukoencephalopathy）：一種進行性中樞神經去髓鞘疾病，病變的位置發生在大腦的白質，由多瘤病毒科（Polymaviridae）的John Cunningham（JC）病毒重新活化所引起的，常見於免疫功能低下的患者，因伺機性感染而致病。近年發現此病發生於某些愛滋病患者，病毒潛伏在腎臟及B細胞，當B細胞被活化後，病毒隨其穿過BBB而進入腦部，在膠質細胞內複製並破壞這些細胞。

血腦障壁對腦部疾病藥物治療的影響

中樞神經系統（腦、脊髓）一旦發生疾病，因大部分藥物受BBB的阻擋而無法進入病變位置，所以通常很難治療，例如：阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease，俗稱失智症、老年痴呆症）、巴金森氏症（Parkinson's disease）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，俗稱漸凍人）及腦瘤（Brain tumor，glioblastoma multiforme）等疾病。許多用於治療中樞神經系統疾病的藥物被發現，但因無法通過 BBB 而無法臨床應用，所以除了開發新的候選藥物外，科學家還研發用於大腦靶向的現有藥物的新配方。幸運地，近年已發現有些病毒和奈米粒子可以通過BBB，利用這些對人無毒的載體攜帶有特定療效的藥物穿越BBB，可有效的治療相關疾病。隨著 BBB 的分子結構得到更好的闡明，許多大腦靶向的關鍵方法已被發現，舉例如下：

1. 生理運輸機制：吸附介導的胞吞作用（adsorptive-mediated transcytosis）、主動外排泵的抑制作用（inhibition of active efflux pumps）、受體介導的轉運（receptor-mediated transport）、細胞介導的內吞作用（cell-mediated endocytosis）和肽載體的使用（use of peptide vector）。
2. 藥物遞送策略：微球（microsphere）、可生物降解性的晶圓（biodegradable wafer）和膠體藥物載體系統（如脂質體、奈米粒子、奈米凝膠、樹枝狀聚合物、膠束、米乳液、聚合物囊泡、外泌體和量子點等）遞送。

參考資料

1. Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 Jan 5;7(1): a020412. doi: 10.1101/cshperspect.a 020412.
2. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol. 2018 Mar;14(3):133-150. doi: 10.1038/nrneurol.2017.188. Epub 2018 Jan 29.
3. Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, Daneman R. The blood-brain barrier in health and disease: Important unanswered questions. J Exp Med. 2020 Apr 6;217(4):e20190062. doi: 10.1084/jem.20190062.
4. Patel MM, Patel BM. Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain. CNS Drugs. 2017 Feb;31(2):109-133. doi: 10.1007/s40263-016-0405-9.