認識血腦屏障

腦組織內的毛細血管內皮細胞緊密相連,內皮細胞之間沒有間隙,毛細血管外表面幾乎為星形膠質細胞包圍,形成了血漿與腦脊髓液之間的障壁-血腦屏障(BBB),位於腦細胞與血液之間,可以作為選擇性阻止某些物質由血液進入大腦的屏障。BBB嚴格調節離子、分子和細胞在血液和薄壁(parenchyma)組織之間的運動,對神經元功能保護至關重要。然而,BBB的存在對腦部疾病的藥物治療亦有相當影響。

圖片來源: Pixabay

撰文/陳淵銓

人體三大屏障

眾所皆知,人體有三道免疫防線,負責抵禦病原體的攻擊。皮膚、黏膜及分泌物是第一道物理、化學防線,宛如盾牌抵擋外來異物的入侵;白血球、巨噬細胞、組織生化成分(如干擾素、溶菌酶、β-溶解素)等免疫小兵則作為第二道細胞性防禦防線;第三道防線是專一性的免疫大將軍B細胞與T細胞。除了免疫系統之外,人體更擁有「三大屏障」,彷彿是圍牆阻擋外來異物,包括胎盤屏障(placental barrier)、腸道屏障(intestinal barrier)與血腦屏障(blood-brain barrier, BBB),其中以後者最為重要。

  1. 胎盤屏障:胎盤由絨毛膜、絨毛間隙和母體子宮組織(基蛻膜)構成,連接母體和胎兒。絨毛膜含有絨毛,可吸收氧氣和養分,並排泄代謝廢物。在妊娠期間,母親與胎兒的血液分開,互不干擾,同時又進行選擇性的物質交換,此種現象稱為胎盤屏障(絨毛組織與子宮血竇間的障蔽),但通透性與一般毛細血管無顯著差異,大多數藥物都能穿透此屏障而進入胎兒循環。
  2. 腸道屏障:腸道內存在許多細菌,彼此制約,相互依存,構成一個複雜的共生生態系-正常菌叢(normal flora)。腸道上皮細胞含有分隔腸腔物質而具有屏障功能,可有效地阻擋腸道菌入侵,也防止分泌的毒素向腸腔外的組織、器官擴散。
  3. 血腦屏障:亦稱腦血管障壁或血腦障壁,係指在血管和腦之間存有可選擇性阻止某些物質由血液進入大腦的「障壁」。腦部微血管內皮細胞不僅緊密相接,周圍亦被星狀膠細胞的突起纏繞而構成選擇性障壁。BBB 並非單一的物理實體,而是具有一系列綜合生理功能的內皮細胞,可限制血管通透性,只有血液中的小分子(如氧氣、二氧化碳)、脂溶性物質(如酒精、尼古丁)、葡萄糖及胺基酸等可以通過,但大分子物質(如藥物、蛋白質)則不易通過。

血腦屏障對中樞神經系統的保護功能

BBB能夠限制有毒物質及病原體進入腦和脊髓,可保護中樞神經系統不受血液中「外來物質」的傷害,並防止其受到來自身體其他部位之激素及神經傳導物質之影響。因此,BBB若遭到突破,常會引發中樞神經系統疾病,相關疾病舉例如下:

  1. 多發性硬化症(Multiple sclerosis):被認為是一種自體免疫疾病,雖然病因仍不明,但可能是因為遺傳、環境或受病毒感染的刺激而引發免疫系統攻擊髓鞘所造成。使用核磁共振顯影(Magnetic resonance imaging, MRI)發現患者的BBB受到破壞,才使T細胞得以進入脊髓而破壞髓鞘。
  2. 視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica):一種視神經和脊髓同時發炎的去髓鞘疾病,症狀類似多發性硬化症,須經由MRI及抗體檢測才可確診。此病的致病機轉雖仍待釐清,但可初步確定是因為水通道4號蛋白(aquaporin-4, AQP4)自體抗體(autoantibody)穿過BBB到達腦部有關。
  3. 進行性多發性白腦病變(Progressive multifocal leukoencephalopathy):一種進行性中樞神經去髓鞘疾病,病變的位置發生在大腦的白質,由多瘤病毒科(Polymaviridae)的John Cunningham(JC)病毒重新活化所引起的,常見於免疫功能低下的患者,因伺機性感染而致病。近年發現此病發生於某些愛滋病患者,病毒潛伏在腎臟及B細胞,當B細胞被活化後,病毒隨其穿過BBB而進入腦部,在膠質細胞內複製並破壞這些細胞。

血腦障壁對腦部疾病藥物治療的影響

中樞神經系統(腦、脊髓)一旦發生疾病,因大部分藥物受BBB的阻擋而無法進入病變位置,所以通常很難治療,例如:阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease,俗稱失智症、老年痴呆症)、巴金森氏症(Parkinson's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,俗稱漸凍人)及腦瘤(Brain tumor,glioblastoma multiforme)等疾病。許多用於治療中樞神經系統疾病的藥物被發現,但因無法通過 BBB 而無法臨床應用,所以除了開發新的候選藥物外,科學家還研發用於大腦靶向的現有藥物的新配方。幸運地,近年已發現有些病毒和奈米粒子可以通過BBB,利用這些對人無毒的載體攜帶有特定療效的藥物穿越BBB,可有效的治療相關疾病。隨著 BBB 的分子結構得到更好的闡明,許多大腦靶向的關鍵方法已被發現,舉例如下:

  1. 生理運輸機制:吸附介導的胞吞作用(adsorptive-mediated transcytosis)、主動外排泵的抑制作用(inhibition of active efflux pumps)、受體介導的轉運(receptor-mediated transport)、細胞介導的內吞作用(cell-mediated endocytosis)和肽載體的使用(use of peptide vector)。
  2. 藥物遞送策略:微球(microsphere)、可生物降解性的晶圓(biodegradable wafer)和膠體藥物載體系統(如脂質體、奈米粒子、奈米凝膠、樹枝狀聚合物、膠束、米乳液、聚合物囊泡、外泌體和量子點等)遞送。

 

參考資料

  1. Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 Jan 5;7(1): a020412. doi: 10.1101/cshperspect.a 020412.
  2. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol. 2018 Mar;14(3):133-150. doi: 10.1038/nrneurol.2017.188. Epub 2018 Jan 29.
  3. Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, Daneman R. The blood-brain barrier in health and disease: Important unanswered questions. J Exp Med. 2020 Apr 6;217(4):e20190062. doi: 10.1084/jem.20190062.
  4. Patel MM, Patel BM. Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain. CNS Drugs. 2017 Feb;31(2):109-133. doi: 10.1007/s40263-016-0405-9.
views