蛭類的醫療用途(四):蛭類抗凝血的主要成份探究

撰文/賴亦德

●蛭類抗凝血成份萃取

無論是活體外用或是藥材內服,重點還是蛭類體內的功能性因子進入人體後產生作用。若是能夠將蛭類體內的有效成份純化萃取甚至大量製造,以注射或口服方式直接進入血液或患處發揮效果,似乎都能更加迅速而有效。因此,過去一百多年來,東西方的學者都耗費不少心血,努力從水蛭身上萃取出各式各樣的有效成份,而這一切的濫觴當然非蛭素(Hirudin)莫屬。

蛭素的分子結構示意圖(來自維基百科)

 

蛭素(帶狀結構)與凝血酶(枝狀結構)結合後的複合體示意圖(來自維基百科)

十九世紀末,雖然蛭類放血療法在西方醫學中不再受歡迎,科學界對蛭類的抗凝血能力卻依然興味盎然。1809年俄羅斯教授迪亞科諾夫(Diakonov)在著作中提及歐洲醫蛭腸道內的血液並不會凝固,因此推測其中必有溶解血液的因子;1884年,英國學者海克拉夫特(John Berry Haycraft)發現歐洲醫蛭唾液中有一種抗凝血因子,德國學者雅各比(Jacobj)在1904年將此抗凝血因子濃縮並命名為蛭素(Hirudin)。但一直到半世紀後的1955年,德國學者馬克沃德特(Markwardt)才將蛭素從歐洲醫蛭唾腺中萃取純化出來,並展現其抗凝血活性,於是開啟了蛭類抗凝血物質的現代研究。1986年,哈維(Harvey)解開蛭素的cDNA序列,利用基因工程技術將此序列轉殖大腸桿菌,首次量產人工重組蛭素。不過,由於重組蛭素在第63位的酪氨酸殘基並未硫酸化,因此抗凝血活性比起天然蛭素有所下降,即使如此,重組蛭素也早已商品化為Lepirudin和Desirudin兩種抗凝血劑上市。1998年,蛭素通過美國FDA認可,可做為肝素誘發血小板減少症和骨科手術後預防血栓的治療藥物,而且也是唯一一個FDA通過臨床使用認可且提取自吸血動物的抗凝血因子。

●蛭素與其他抗凝血因子

蛭素身為至今以來最強效的天然凝血酶抑制劑,其抗凝血能力來自於蛭素與凝血酶能夠直接結合,使血液的凝血機制無法運作。同樣具有抗凝血功能的常見藥物肝素,其抗凝血機制則是結合並活化抗凝血酶III,活化後的抗凝血酶III再進一步影響抑制凝血酶和凝血因子Xa及其他蛋白酶。相較之下,蛭素的抗凝血功能不依賴凝血酶III、特異性強大、不和內皮細胞結合、用量與抗凝血效果的相關性較好、不會誘發血小板減少症、也不增加血管通透性。除了抗凝血功能外,蛭素也有抗血栓功能。蛭素直接針對凝血酶結合,不僅阻斷了血液凝固,也抑制了血液凝固後觸發的纖維蛋白凝固和血小板聚集,因此具有防止血管血栓生成的能力。又因為蛭素不僅能夠跟游離凝血酶結合也能夠和血塊上的凝血酶結合,因此防止血栓形成和延伸的能力比肝素更強大。此外,蛭素也具有抗發炎功效,而且在心腦血管疾病、急性瀰漫性血管內凝血、腎臟疾病的臨床應用與基礎研究,甚至是皮膚疤痕和醫材塗布研究上都持續展現影響力。

除了蛭素之外,數十年來科學家陸續又找到許多抗凝血因子以及各種功能性因子。值得一提的是,由於蛭類的祖先以血液為食,因此即使不是吸血維生的種類,許多蛭類體內依然會分泌少量或較原始的抗凝血因子,這也是為什麼捕食性的寬體金線蛭和尖細金線蛭體內也可以測到抗凝血活性的原因。以下整理出在吸血與非吸血蛭類上找到較知名的抗凝血因子和其他功能性因子。

抑制凝血酶:

萃取自歐洲醫蛭與菲擬醫蛭的Hirudin(蛭素)、萃取自菲擬醫蛭的Bufrudin、萃取自日本醫蛭的Grabulin、萃取自森林山蛭(Haemadipsa sylvestris)的Haemadin、以及萃取自整嵌晶蛭(Theromyzon tessulatum)的Theromin,Cytin可能也有類似功能。

作用於凝血因子Xa阻止凝血,經常也能對抗腫瘤轉移或抗發炎:

萃取自歐洲醫蛭和Haemanteria officinalis的Antistasin、萃取自Haemanteria ghillianii的Ghilanten、萃取自Haemanteria depressa的Lefaxin、萃取自整嵌晶蛭的Therostasin、Tessulin和Therin、萃取自歐洲醫蛭的Bdellastasin和Hirustasin、萃取自日本醫蛭的Piguamerin和未知金線蛭的Guamerin、萃取自菲擬醫蛭的Gelin。

抑制血小板聚集:

萃取自Macrobdella decora的Decorsin、萃取自Placobdella ornata的Ornatin、萃取自歐洲醫蛭的Calin和亦可抗發炎的Bdellin、萃取自Haementeria officinalis的Saratin、萃取自Haemanteria officinalis的Leech Anti-Platelet Protein(LAPP)、萃取自Haemanteria ghillianii的Tridegin、以及萃取自未知種醫蛭,對人體為過敏原亦可抗發炎的Eglin。

其他功能:

吸血蛭類的唾腺能分泌類組織胺,能夠促進局部血管與組織通透性,這也是蛭類吸血後的傷口會數十分鐘甚至數小時不斷滲血,且傷口周圍在癒合過程中經常輕微腫脹的主要原因。萃取自Haemanteria ghillianii的Hementin,能抑制纖維蛋白原被切割而阻止凝血,也能溶解血栓;萃取自歐洲醫蛭的Destabilase,能切斷纖維蛋白的交互連結,也能溶解血栓;萃取自Haementeria lutzi的Hementerin,能活化人體血漿中的纖維蛋白溶解系統;萃取自歐洲醫蛭的LDTI,具有類胰蛋白酶的功能;萃取自歐洲醫蛭的Hyaluronidase,可降解細胞間聯繫讓組織通透性增加,亦有抗菌功能,據稱可治療青光眼,且已經商品化為Orgelase上市。

值得注意的是,雖然蛭類唾腺會分泌麻醉物質所以咬人不痛的說法歷久不衰,且好些研究也指出蛭類療法在某種程度上有助止痛,但目前在各種蛭類的唾腺分泌物中,依然從未找到具麻醉作用的成份。

 

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本系列其他文章:
蛭類的醫療用途(一):傳統的活體外用法
蛭類的醫療用途(二):現代的活體外用法
蛭類的醫療用途(三):水蛭內服藥材的歷史
蛭類的醫療用途(四):蛭類抗凝血的主要成份探究

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