C 型肝炎病毒的發現歷程及致病機轉
2020年度諾貝爾生理醫學獎已揭曉由發現C型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的阿特爾（Harvey Alter）、賀頓（Michael Houghton）及萊斯（Charles Rice）三位學者共同獲得殊榮。藉由血液傳播（blood-borne）的C型肝炎容易轉變成慢性肝炎、肝硬化及肝癌，發病率及致死率均極高，每年在全世界奪走上百萬條人命。HCV的發現對C型肝炎的流行性、致病性及治療的研究極為關鍵，我們將在本文中探索HCV發現的歷程、可能的致病機轉及藥物、疫苗開發之挑戰。
撰文｜陳淵銓
C型肝炎的認識
C型肝炎是由HCV（基因體為約9.5 kb大小的RNA）感染所引起的，感染後約20-30%患者可能出現、噁心、嘔吐、疲倦、厭食、發燒或黃疸等症狀，疾病嚴重度可從隱約的症狀到致命的猛爆性肝炎。當血液中HCV抗體(anti-HCV)呈現陽性持續6個月以上，且可在血液檢驗到HCV，表示為慢性C型肝炎感染者，其中約70-80％可能進一步惡化成肝硬化或肝癌。HCV主要是經由血液傳染，故與他人共用注射器、接受污染之血液（或血液製劑）及使用滅菌不完全之器械均可能受到感染，而與C型肝炎感染者發生性接觸或經由母子的垂直感染亦為可能的感染途徑。HCV是與B型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）同為主要經由血液傳染的病毒，但目前C型肝炎已逐漸取代B型肝炎，成為慢性肝炎的主要原因，1999年的科學（Science）雜誌甚至將HCV對於全世界人類的健康威脅，比喻為另一種愛滋病毒（human immunodeficient virus），可見其造成的衝擊非常重大。
HCV的發現
在1940年代，人類便將傳染性肝炎區分為兩大類：(1)A型肝炎：傳染源為遭感染者污染的食物、飲水或其排泄物；(2)血源性肝炎：藉由血液或體液傳播的肝炎，導致慢性肝炎，甚至發展為肝硬化、肝癌，在嚴重併發症出現前，幾無任何症狀。在1960年代，美國學者布隆伯格（Baruch Blumberg）確立了部分血源性肝炎的病原為HBV，促進血液檢測和B型肝炎疫苗的發展，並在1976年被授予諾貝爾醫學獎殊榮。然而，在已知的A型和B型肝炎之外，另有一種病原體不明的肝炎尚未被釐清而稱之為「非A非B型肝炎」。2020年3位諾貝爾醫學獎得主的開創性發現，即為首度發現此種不明病原體為HCV。HCV和其他已知的肝炎病毒比較如下表。
HCV感染可能的致病機轉與藥物、疫苗開發之挑戰
HCV是一種非細胞病變性病毒（non-cytopathic virus），致病機轉受宿主的免疫力和代謝變化的調節，包括氧化刺激（oxidative stress）、胰島素抵抗（insulin resistance）和肝脂肪變性（hepatic steatosis）。先天性免疫和適應性免疫均會在HCV致病機轉中引起重要作用，細胞毒性淋巴細胞在病毒消除（eradication）或持續（persistence）過程中顯示出至關重要的活性，並受到病毒蛋白、HCV準種（quasispecies）和調節肝臟代謝的多種因子影響。HCV感染之致病機轉仍未十分清楚，但大多數科學家認為其並非直接細胞毒性之病毒，而應與肝細胞受到傷害和宿主免疫攻擊有關。因此，HCV致病機轉非常複雜，仍需進一步研究以確定其涉及的因素。
與HBV相比，HCV進入肝細胞是一個高度精心策劃的過程，涉及病毒和宿主細胞因子，包括病毒外套膜醣蛋白（envelope glycoprotein）E1和E2、CD81、清道夫受體（scavenger receptor）B及緊密連接蛋白（tight junction protein）claudin-1和occludin。臨床前模型和感染患者的研究顯示，HCV已發展出多種策略來逃避宿主免疫反應，其中包括避免中和抗體的作用及經由細胞間來傳播（cell-cell transmission）。HCV可藉由特殊的機制將重要的基因隱藏起來，並保持其相對穩定，而把免疫系統可以發揮作用的抗原（如外套膜醣蛋白E2）呈現在容易發生變異的位置，形成一個高度變異區。HCV在複製過程時常發生變異，使得宿主對原病毒抗原產生的抗體很快便失效，從而逃避免疫系統的攻擊，造成病毒感染人體後難以清除，成為慢性感染者。因此，至今尚無HCV疫苗，完全有效治療C型肝炎的方法仍在持續開發中。
HCV感染肝細胞後的溶細胞作用（cytolysis）是由宿主的毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）和自然殺手（natural killer, NK）細胞分泌的穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzyme）調控的，而非溶細胞性的HCV清除是由CTL和NK細胞分泌的干擾素γ（interferon -γ）調控的。宿主與HCV的相互作用決定了感染的急性期是否會完全消退或成為持久性病毒感染，進而發展為慢性HCV感染。此外，這些宿主與HCV的相互作用會造成清除病毒感染的免疫反應失敗及促進病毒持久性的感染，亦可能對HCV疫苗的開發構成挑戰。
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