大腸癌的免疫療法

免疫療法可藉由抑制癌細胞逃避人體免疫細胞毒殺的機制,而使得癌細胞在免疫系統作用下被消滅,對於有基因型MSI-H(microsatellite instability-high)/dMMR(defective match repair)存在的大腸癌患者而言可謂是另一種治療的選擇。近年有賴於大腸腫瘤細胞的基因型態及分子生物學作用機制的逐漸明朗化,讓免疫療法的精準醫療(precision medicine)可以提供患者量身訂製的個人化治療處方,使療效最大化而副作用最小化,有潛力使得轉移性大腸癌不再是絕症,給病人帶來疾病治癒的一線曙光。

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撰文/陳淵銓

大腸癌的傳統治療方式

大腸癌的治療在前期以手術切除為主,可能依病情的狀況再配合化學和/或放射線治療。根據病人的年齡、健康情形、疾病期別、腫瘤大小及位置來採用最適當的治療,主要的方法如下: (1)微創手術:透過腹腔內視鏡高解析度的鏡頭,可明確的將大腸直腸腫瘤及周圍局部的淋巴結定位,並進行完整的切除。(2)化學治療:目前以使用Fluorouracil(5-Flurouracie, 5-FU)加上Leucovorin為主,療效依投予的方法及劑量而有差異。(3)放射線治療:若評估大腸癌細胞已侵入腸壁漿膜層以上或已轉移到局部淋巴結,會先作放射治療並配合化學治療,以避免局部復發,更有縮小腫瘤的效果。(4)標靶治療:癌思停(Avastin; Bevacizumab) 是一種對抗血管內皮增生因子的單株抗體,常與其他化學療法合併使用,作為轉移性大腸癌(metastatic colonrectal cancer, mCRC)的第一線治療;爾必得舒(Erbitux; Cetuximab)是一種阻斷表皮生長因子的單株抗體,可抑制腫瘤細胞增殖,並導致細胞凋亡(apoptosis);癌瑞格(Stivarga; Regorafenib)是一種口服多重激酶抑制劑( multi-kinase inhibitor),具有抑制血管新生、腫瘤增生及癌細胞轉移的功效,適用於治療mCRC。

誤配修復及有缺失的配對修補

錯配修復(mismatch repair, MMR)蛋白負責修補DNA合成酶(polymerase)在DNA合成過程所發生的錯誤,如果缺乏這種蛋白,便會導致微衛星(一種短且重複的DNA序列)不穩定(microsatellite instability, MSI)的錯誤(error),利用免疫組織化學(immunohistochemistry)染色或聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction)可檢測不穩定和縮短的微衛星來得知MSI發生的狀況。高微衛星不穩定(microsatellite instability-high, MSI-H)的腫瘤乃因缺少MMR蛋白而導致微衛星縮短和/或不穩定。在臨床上,發現大腸癌患者須帶有MSI-H或有缺失的配對修補(defective match repair, dMMR)的基因型,進行免疫治療才有效果。

免疫檢查點抑制劑用於治療大腸癌

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)的使用改變了多種疾病的治療方法和結果,例如肺癌、腎癌,膀胱癌、黑色素瘤及霍奇金氏症(Hodgkin's lymphoma)等,但mCRC鮮少對這種免疫療法產生反應。儘管如此,美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)還是在2014年批准了使用程序性細胞死亡蛋白1(program cell death protein 1, PD-1)抑制劑pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)用於含有MSI-H的腫瘤及mCRC的臨床治療。由於PD-1會負向調節癌細胞對身體內的免疫反應,故在PD-1和腫瘤的程序性細胞死亡蛋白配體1(program cell death protein ligand-1, PD-L1)增加時,腫瘤可逃過免疫系統的攻擊。因此,研究人員作出一個假設:「已知PD-1抑制劑可以激活身體對癌細胞的免疫反應,因為在腫瘤侵襲的區域會產生大量的新抗原(neoantigen)、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte)及相關的免疫浸潤(immune infiltrate),使得PD-1抑制劑對MSI-H的癌症會特別有效」。在第二期的臨床試驗中,他們使用pembrolizumab治療MSI-H的mCRC、微衛星穩定(microsatellite stable, MSS)mCRC及MSI-H的實體腫瘤患者,結果發現只有MSI-H的mCRC和MSI-H實體腫瘤的患者產生持久性的反應,而且存活率有顯著改善,此外pembrolizumab和nivolumab靜脈給藥的整體耐受性優於化療藥物。

大腸癌免疫療法新標靶的開發

趨化因子受體8(chemokine (C-C motif) receptor 8, CCR8)是在調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)上表達的一種受體,已知對CCR8 + Treg介導的免疫抑制至關重要。最近的研究顯示,與正常組織的駐留(tissue-resident)Treg相比,CCR8在乳癌、大腸癌及肺癌患者的腫瘤駐留(tumor-resident)Treg中特別高。因此,CCR8可能成為癌症免疫治療的合理靶標,用於調控駐留腫瘤的Treg以增強抗腫瘤的免疫反應,並延長病人的存活期。

在2018年,美國研究人員在動物實驗中證明了針對CCR8的單株抗體(monoclonal antibody)可以顯著抑制腫瘤生長,並改善罹患大腸腫瘤小鼠的長期存活率,這種抗腫瘤活性的產生與抗腫瘤特異性T細胞的增加、CD4 +T細胞和CD8 + T細胞浸潤的增強及腫瘤駐留CD4 + CCR8 + Treg的出現頻率顯著降低有密切關係。研究結果顯示CCR8具有潛力作為大腸癌免疫療法的新標靶,靶向作用到CCR8可有效減少大腸腫瘤駐留Treg。這個發現意味著CCR8的阻斷劑(blockade)或消耗抗體(depletion antibody)在臨床上可能可以用於治療多種癌症,無論是作為單一療法或與其他免疫療法聯合使用均具有相當前景。

結論

免疫治療是一種作用機轉與傳統治療方法截然不同的抗癌法,原理是以藥物「檢查」自身的免疫系統,將會影響T細胞免疫檢查點功能的物質加以清除,恢復T細胞辨識癌細胞的能力,進而攻擊之。已知可進行免疫治療的大腸癌患者,須在腫瘤細胞基因型分類具有MSI-H或dMMR的條件下,雖適合者不多(約5%)且目前臨床上反應率不盡理想,但隨著對腫瘤分子生物學的新理解及新標靶的開發,免疫療法有望成為大腸癌治療的新顯學,為傳統治療效果不佳的患者提供新的治療選擇,帶來疾病康復的新契機。

 

參考資料:

  1. Stein A, Folprecht G. Immunotherapy of colon cancer. Oncol Res Treat. 2018;41(5):282-285. doi: 10.1159/000488918. Epub 2018 Apr 26.
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  3. Villarreal DO, L'Huillier A, Armington S, Mottershead S,Filippova EV, Coder BD, Petit RG, Princiotta MF. Targeting CCR8 induces protective antitumor immunity and enhances vaccine-induced responses in colon cancer. Cancer Res. 2018 Sep 15;78(18):5340-5348. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1119. Epub 2018 Jul 19.
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