幹細胞成為治療藥物成癮的新方法
人類長期不正常使用藥物會產生強烈的依賴性，造成藥物成癮（drug addition），破壞身心健康與喪失道德觀念，引發嚴重的社會問題。研究人員使用基因編輯技術CRISPR在小鼠（mouse）皮膚幹細胞（stem cell）中嵌入特定基因，使其產生丁醯膽鹼酯酶（butyrylcholinesterase, BChE）來分解古柯鹼（cocaine），再將改造過的幹細胞誘導培養出皮膚類器官（organoid）移植到小鼠身上，發現小鼠體內的古柯鹼水平明顯下降，而且對古柯鹼的需求也比對照組更低，顯現幹細胞可能成為治療藥物成癮的新方法。
撰文｜陳淵銓
●幹細胞的種類
幹細胞是原始且未完全分化的細胞，具有再生成各種組織器官的潛在能力。幹細胞存在所有多細胞組織裡，能經由有絲分裂與分化來產生成多種特化細胞，而且可以利用自我更新作用來提供更多幹細胞。
1. 依發育過程分成兩種：(1)胚胎（embryonic）幹細胞：一種高度未分化細胞，在胚胎發育早期的囊胚中，可發育為不同的細胞 (含生殖細胞) ，具有發育的全能性，能分化出所有組織、器官及系統，最後形成完整的個體。(2)成人（adult）幹細胞：存在於成體特定的組織中，具有由幹原細胞形成先驅細胞，分化成具特定功能細胞的能力，主要包括骨髓、造血及神經幹細胞。
2. 依功能分成三種：(1)全功能（totipotent）幹細胞：精卵結合產生受精卵後，受精卵分裂成獨立個體的能力。(2)多功能（pluripotent）幹細胞：全功能幹細胞的後裔，雖無法發育成一個個體，但可發育成多種組織。(3)單功能（unipotent）幹細胞：只能產生一種或兩種密切相關的細胞類型分化，但具有自行更新能力。
●什麼是藥物成癮
藥物成癮是一種強迫性尋求藥物的慢性、持續性腦部疾病，導因於藥物改變了大腦結構和工作模式。藥物成癮的病人會強烈要求使用某種物質（如酒精、藥品或毒品），雖已認知有不良後果，但仍有強迫性藥物消耗之傾向。病徵是大腦結構和工作模式的變化持續很長時間，並可能導致思維、行為及身體功能的扭曲，而長期濫用很容易造成藥物過量引起心臟衰竭、呼吸抑制而致死。以一級毒品中樞神經興奮劑古柯鹼為例，藥理作用是在大腦中阻止突觸神經元回收多巴胺（dopamine），導致大量多巴胺累積，活化邊緣系統（limbic system），短期作用包括欣快感、精力旺盛、注意力敏銳及思路清晰等，長期使用則會產生失眠、食慾不振、消瘦、幻覺、猜忌、妄想、疲倦、易怒、焦慮及憂鬱等症狀。治療毒癮十分困難，除了藥物治療外，還要配合心理治療及戒斷，但戒斷期間容易引起戒斷症候群及其他不正常精神狀態，且經過長期戒除後，一旦再次接觸或服用仍很容易復發。目前學術界及醫藥品製造者已經探索了多種藥物和干預措施來抵消藥物成癮，但迄今為止，尚無真正獲得臨床及市場認可的藥物成癮或復發的治療方法，並且缺乏有效策略以控制藥物成癮引起的緊急情況。
●使用幹細胞治療古柯鹼成癮
美國芝加哥大學（University of Chicago）的科學家在2019年發表在國際期刊 Nature Biomedical Engineering 的論文研究中，使用基因編輯技術－叢集有規律間隔的短迴文重複序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR）編輯小鼠皮膚上表皮幹細胞的古柯鹼水解酶－小鼠丁醯膽鹼酯酶（mouse butyrylcholinesterase, mBChE）基因，增強其表現（expression），再將改造過的皮膚細胞移植到免疫勝任（immunocompetent）的C57BL/6小鼠中，使之長期釋放該酵素，發現可有效保護小鼠免於尋求古柯鹼的行為及避免古柯鹼過量。隨後，他們為確定能臨床運用在人體，再從人類新生兒提取皮膚幹細胞，使用CRISPR嵌入人類丁醯膽鹼酯酶（hBChE）基因，再誘導這些編輯過的幹細胞發育成皮膚類器官，最後移植到免疫缺陷 （immunodeficient）的裸鼠（nude mouse）上進行同樣的實驗。以上研究結果均顯示，接受基因編輯皮膚幹細胞移植的小鼠體內的古柯鹼水平明顯下降，而且多巴胺的量也較未受治療的對照組小鼠為低；此外，從行為模式上觀察，治療組小鼠比對照組冷靜，且因得不到欣快感的效果，對古柯鹼的需求亦較對照組更低。因此，藉由皮膚細胞移植的幹細胞療法可能為藥物成癮提供一種新穎的治療選擇。
●結論
目前皮膚移植技術已相當成熟，可在幹細胞治療上提供了卓越的貢獻，上述研究結果為藥物成癮患者開啟了安全且有效治療的可能性，而且試驗中沒有器官或組織排斥反應更支持了長期治療的可行性。儘管這項研究具有相對低成本、一定的安全性及長期療效的優點，但要實際應用到人體仍須更進一步的動物實驗及臨床試驗。這項研究具有引領更多發展的潛力，例如改採大鼠（rat）動物模式，便於實驗時藥物的管理、多次的採樣、電生理學（electrophysiology）的研究及神經手術、成像的程序；此外，大鼠具有更精確的運動協調機制，並展現更複雜的社交行為，與人體臨床試驗更為接近。
參考資料：
1. Wang SC, Chen YC, Lee CH, Cheng C. Opioid addiction, genetic susceptibility, and medical treatments: a review. Int J Mol Sci. 2019 Sep 2;20(17). pii: E4294. doi: 10.3390/ijms20174294.
- Li Y, Kong Q, Yue J, Gou X, Xu M, Wu X. Genome-edited skin epidermal stem cells protect mice from cocaine-seeking behaviour and cocaine overdose. Nat Biomed Eng. 2019 Feb;3(2):105-113. doi: 10.1038/s41551-018-0293-z. Epub 2018 Sep 17.
- 陳淵銓。基因編輯技術CRISPR在精神疾病及神經退化性疾病的應用。科技報導/科學月刊，科學月刊雜誌社，2019年10月，454，P.10-13。