為什麼抗精神疾病藥物讓人愈吃愈胖？

■你的新年新希望想要更瘦一點嗎？雖然體重是減過一山、還有一山；雖然一味追求體重計上的數字一天少過一天，遠不如勤多運動、吃好睡飽；但不可否認地，過重、肥胖與肚皮上的肥脂肪，是現代人的心頭大患。那你知道，有些藥物的副作用會讓人容易變胖嗎？抗精神疾病藥物就是其中之一。如今，科學家對抗精神疾病藥物所造成的肥胖，可能有解了。

撰文｜駱宛琳

世界衛生組織在 2014 年的時候，就估計有六億人口肥胖，而這數字不論是單純看數值還是量化為人口百分比，都見有直線上升的悍勢。而肚上肥油一圈，更是第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、心血管疾病、與癌症的隱憂。肥胖與過重難纏又惱人，其成因可能是體質、可能是運動不足；但也有一部分可能是因為用藥引起的。

用藥會引起肥胖嗎？這種副作用不僅讓病人失望，更是讓醫生苦惱。除了因為肥胖本身是個想讓人敬而遠之的危險因子，更會直接影響到病人是不是願意好好的遵從醫囑，完成療程。在臨床上，其實不少種類的藥物都有類似困擾。像是某些治療高血壓的藥物、某些會影響到內分泌系統的藥物，甚至是某些免疫抑制劑，都有可能會因為用藥，改變了病人對於葡糖糖耐受性、甚至體內各種脂質的平衡，而使得罹患代謝症候群的危險大大增加。而其中最受到關注的，是抗精神疾病用藥所導致的肥胖。

我們總說心寬體胖。這句話套用在抗精神疾病用藥的副作用上，似乎是一點不假。抗精神病用藥自從 1950 年代被研發、1970 左右被引進市場之後，被廣泛的用以治療思覺失調症、憂鬱症、躁鬱症、諸如自閉症等的發展障礙症，甚至也用於藥品仿單核準外的適應症：像是焦慮、失眠、失智。 尤其在第二代抗精神病藥物問世之後，這些藥物對於大眾健康的維護，實屬功不可沒。

但早從第一代藥物開始，臨床上就觀察到令人吃驚的副作用：服用抗精神病藥物的病人，似乎比一般人更容易發胖。當第二代抗精神病藥物的研發，成功讓這些藥丸，能夠更有效力的對抗精神疾病症狀，但這個讓人哭笑不得的發胖副作用，不僅仍如影隨形，甚至更加張狂。

這副作用可不只僅僅是病患的自我感覺，也忠實地反映在臨床的統計數據上：約有百分之八十的病人在服用第二代抗精神疾病藥物之後，經歷過體重上升的困擾。服用第二代抗精神疾病藥物的人，也有較高的比例罹患代謝症候群。服藥後得到第二型糖尿病的比率，也比年齡相合、性別相合、種族相合的未服藥人要高出四倍。

縱然體重上升是個能夠輕易列出許多不同原因來一一怪罪的事，但不論在實驗小鼠、大鼠、猴子與人身上，似乎都一致地指向罪魁禍首，是那突然變得好好的食量啊。服藥的病人不僅食慾大好，對甜、高脂肪類極能刺激食慾的食物，更是難以自持。食慾大開讓吃的人滿足，看的人幸福。但，過量的食物攝取，卻可能成了貪食行為（hyperphagia），而成了導致腰圍與體重兩大防線，紛紛失守的最後一根稻草。

人類進食行為與偏好，是個極為複雜的行為模式，牽涉到了身體感官與周邊組織，與大腦神經系統之間複雜的聯繫脈絡。研究人員不曾放棄嘗試藉由分析各類精神病藥物對各種不同類型神經元的作用，與比較其結合上各種神經元受體的親合力，試圖來解碼抗精神病藥物導致病人肥胖的背後分子機轉。但，對其中的了解，卻還是不夠全盤與細緻。

到底是什麼原因導致這些抗精神病用藥使得病人貪食而體重大增呢？我們是不是有什麼好辦法能夠正面迎戰這討人厭的副作用呢？

去年，美國加州 The Scripps Research Institute 研究中心分子醫學的教授 Michael Petrascheck 博士實驗室，和加州大學聖地牙哥分校的教授 Olivia Osborn 博士實驗室，對這惱人的問題，似乎找到了解決良策呢。他們的研究結果，發表在十二月份 Nature Communication 期刊上。

人類的進食行為與偏好，是個複雜的問題。那有沒有可能把這個問題簡化呢？畢竟，進食這件事，說到底還是跟生存有關。而各種動物所賴以生存的營養，也脫不了醣類、脂質、與胺基酸三大類。研究人員首先大膽假設，或許，對於食慾的調控機制，是被某種橫跨物種的古老演化機制所控管。他們於是挑戰，是不是可以在比較簡單的物種身上，也觀察到抗精神疾病藥物引起的貪食現象。

他們選擇動物模型的頭號所好，是喜歡吃細菌的線蟲 Caenorhabditis elegans。以線蟲為動物模型的好處，是可以好好的將其養在 96 孔的培養盤裡。而且線蟲愛吃細菌的習性，讓研究人員可以輕易地藉由檢測線蟲在培養期間，細菌「濃度」的降低，來精確量化線蟲到底餐餐吃了多少。研究人員在線蟲身上，實測了許多在人類身上觀察到會導致貪食嗜吃的抗精神疾病藥物，然後發現這些藥物對線蟲也有同樣的副作用。

既然抗精神疾病用藥在線蟲身上會導致類似的效應，這下就可以利用線蟲，來探討藥物導致貪食背後的分子機轉，讓線蟲來小兵立大功了。

因為已知能分泌多巴胺與血清素的神經元是管控食慾的中間砥柱，臨床上也一直懷疑抗精神疾病藥物是因為連帶影響到了這些神經元，而使得病人變得貪吃，研究人員於是直接利用基因突變的線蟲，來研究哪一種神經元才是造成嗜食的元兇

研究人員把各個能夠分泌多巴胺與血清素的神經元一個接著一個在線蟲基因體內分別剔除掉，然後觀察是不是有哪種線蟲，會因為某種神經元的缺失，而能夠受到保護、不被抗精神疾病藥物影響而改變進食行為。研究結果發現，線蟲維持代謝的基礎進食行為，和因為受到藥物影響而導致的貪食行為，是受到不同的神經元所控管呢。

研究人員發現，將 ser-5 基因剔除掉的線蟲，不再會因為抗精神疾病用藥的影響而貪吃了，而且也不對基礎進食行為有所影響。相反的，將 ser-7 基因剔除掉的線蟲，在抗精神疾病用藥的影響下，還是非常貪吃，但在沒有用藥的情況下時，基礎進食行為卻受到很大的影響，變得一點食慾都沒有。至於多巴胺類神經元呢？研究人員把每一種多巴胺類神經元分別剔除掉之後，並無法挽救線蟲因為藥物而導致的貪吃，基礎進食卻反而受到影響而降低，顯示多巴胺神經元也是在基礎進食行為上，扮演著比較重要的角色，但卻跟抗精神疾病藥物所引起的貪食行為無關。

這發現，不僅很有趣，也讓研究人員能夠更近一步的檢測了 192 種已經被美國食品藥物管理局所核准通過的藥物，看看裡面會不會有藥物，可以讓線蟲不再受到抗精神疾病藥物的影響而貪吃。而他們也成功篩選出 minocycline 與 doxycycline 能夠保護線蟲，不受到藥物的影響變得貪吃，也不影響到線蟲的基礎進食行為。

不過，minocycline 和 doxycycline 都是抗生素，而線蟲嗜吃細菌。會是因為minocycline 和 doxycycline 把線蟲的細菌大餐變得不美味才失去胃口嗎？研究人員發現，minocycline 和 doxycycline 的保護作用，和這兩個藥物的抗生素屬性一點關係都沒有。首先，餵食線蟲的細菌已經透過伽碼射線處理，所以本身就已是死細菌。再者，其他與minocycline 和 doxycycline 在結構上類似的抗生素，並沒有讓線蟲不再貪吃的神奇療效。另兩種抗生素 ampicillin 與 streptomycin，一樣對藥物導致的貪吃沒有任何幫助。

更重要的，在實驗小鼠身上，minocycline 也有同樣的保護效果，可以避免小鼠在抗精神疾病藥的投藥之後變得貪吃。更有趣的是，早在 2010 年時，就有臨床研究歪打正著，不小心發現當服用抗精神疾病藥物的身心失調症病人，同時給予 minocycline 時，不僅能夠讓早期身心失調症的病人對藥物有比較好的療效反應，也同時讓病人的體重有比較好的控制。在該起臨床實驗裡，只服用抗精神病藥物的病人平均增重了 10.7 公斤，但同時服用minocycline 的病人，卻平均只增加了 2.08 公斤呢。

Michael Petrascheck 博士和 Olivia Osborn 博士合力的這篇研究，會不會讓服用抗精神疾病藥物的病患，不再為體重控制所困擾呢？後續研究的發展與應用，很值得期待呢。

原始論文：Perez-Gomez A et al. A phenotypic Caenorhabditis elegans screen identifies a selective suppressor of antipsychotic-induced hyperphagia. Nat Commun. 2018 Dec 10;9(1):5272. doi: 10.1038/s41467-018-07684-y.

參考資料：

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