來自闌尾的逆襲:是闌尾讓神經系統健康爛尾嗎?

■一想到闌尾(appendix),大家的第一個反應可能都是:啊,那個比尾巴幸運一點,在演化史裡沒有被淘汰,默默留下來卻也沒有什麼用的器官。只要闌尾不發炎,雖然留著無用,但也實在是沒有必要還特地開腸破肚,像拔智齒一樣特地在它胡鬧前先下手為強。但,闌尾真的是只要不鬧事,就能好好的跟我們相安無事嗎?最近有篇研究,發現切除了闌尾,可以顯著降低罹患帕金森氏症的風險呢。

撰文|駱宛琳

演化在人體裡的遺跡有三寶,闌尾、尾椎,和智齒。智齒擺了在嘴裡怕它蛀,闌尾擱在肚子裡怕它發炎了變臉成一顆定時炸彈。但怕蛀牙可以先拔掉智齒,卻從來沒聽過有人怕闌尾發炎而先把闌尾割掉。

不過,闌尾在人體裡,真的只是個擺了還沒有什麼美觀效果的花瓶嗎?第一個對這個老生常談不以為然的是美國 Duke University 醫學院副教授 William Parker。William Parker 博士的實驗室研究專長多元,從探討蛋白質如何折疊成穩定的 3D 結構、器官移植與免疫系統的排斥反應,到腸道菌叢與腸道免疫系統之間微妙的平衡關係,都能看到來自他實驗室的重要貢獻。而除此之外,William Parker 博士還是個外科醫生。對於割除闌尾這個習以為常的手術,Parker 博士卻覺得闌尾的存在也有其不稀奇的生理意義。Parker 博士覺得闌尾對人類無用,但不代表闌尾對我們腸道裡據估計有上兆的腸道菌叢來說,也無用。在 2007 年時,Parker 將他的想法發表在《Journal of Theoretical Biology》。Parker 博士覺得闌尾像是健康腸道菌叢的避難地下室,當有致病菌入侵(例如霍亂弧菌)時,嚴重的腹瀉不僅僅疲弱了腸胃道,也像龍捲風一樣,將腸道菌叢摧殘地亂七八糟。而這時候,躲在闌尾這個避難地下室裡的腸道菌叢,躲過了致病菌的辣手摧花,並且可以在風暴稍停之後,春風吹又生地重新將腸道裡的菌落微生態,回復到之前的模樣。

但任何科學新主張與新想法,都是驗證出來的,而不是說出來的。自 2012 年起,陸續有相關研究,發現闌尾的存在的確可以讓生物個體在遭逢腸道病原菌入侵而引發腸炎時,能夠更快速的恢復,並且減少腸癌復發的機率。這些研究成果,為闌尾並非無用的論點提供了臨床數據的佐證,為闌尾正名了些。

2017 年初時,科學家更從演化的角度,發現闌尾的確在腸道免疫裡扮演著重要的角色。位於美國 Midwestern University 的 Heather Smith 副教授在小時候就接受了闌尾切除手術,他對於闌尾的演化歷程有著濃厚的興趣。Heather Smith 博士從一個簡單的問題開始問起:有哪些動物有闌尾呢?他發現總共有 533 種動物。從好猜的猩猩,到皮卡丘的原型「鼠兔」,闌尾的存在以動物種的角度來看,是鋪天蓋地。但,彼此之間似乎沒有什麼共同的關聯性,能夠為闌尾的生物功能提供一點線索。

不過,Smith 博士的研究團隊也發現,在演化史裡,闌尾的存在也並不是一直都在,而是獨立演化了至少三十次。而且一但在該種族支系裡出現,就幾乎不曾消失。這讓 Smith 博士大膽假設,闌尾的存在的確是能提供物種演化上的優勢。但這優勢是什麼呢?

不是飲食習慣、不是生活環境、不是體態大小。刪除了一個又一個的可能假設,唯一有相關的,竟然是腸道沿壁的免疫組織。擁有闌尾的物種,盲腸處的淋巴組織密度要高於沒有闌尾的物種。

這一線的研究,似乎都支持闌尾的好處。只要不發炎,闌尾能讓腸道菌叢蓬勃,讓腸道免疫系統有活力。但最近,在《Science Translational Medicine》期刊上,也出現一篇研究,發現切除闌尾之後,罹患帕金森氏症的機率也顯著較低呢。

帕金森氏症肇因於中樞神經系統的慢性退化。臨床上的主要病徵以行動困難為主,主要是因為大腦中腦區的黑質(substantia nigra)裡,多巴胺神經細胞逐漸死亡。多巴胺是一種重要的神經傳導物質,許多跟運動有關的神經傳導都得仰賴多巴胺的神經傳遞。

但除此之外,帕金森氏症其實是橫跨多種生理系統的疾病。例如,在行動遲緩的病徵出現之前,腸胃道的功能失調也是帕金森氏症的普遍症狀之一,而且可能比運動障礙形於表象前,要更早個二十年。在這早期階段,可以在病患腸道神經叢內發現核突觸蛋白(synuclein),像麵粉和水時調不開的小麵疙瘩一樣,纏結堆積成路易氏體小團塊(synuclein aggregates)。而先前有研究發現,這些核突觸蛋白的小疙瘩蛋白質團塊,可不是省油的燈,它們可以像是狂牛病的異常蛋白質普昂(prion)一樣,從一個細胞傳染給另一個細胞。早期出現在腸道系統中的核突觸蛋白團塊,疑似可以透過迷走神經,將這變異堆積的核突觸蛋白傳到大腦。如此,帕金森氏症的罪魁禍首不在大腦裡,而有可能是來自腸胃道呢。

而身為腸胃道的附屬之一,闌尾自然也難逃瓜田李下之嫌。早先,已有研究在闌尾發現核突觸蛋白要堆積成變異小疙瘩前的前驅物。蛋白質有「羧基/氮端」與「碳端」的方向性,而碳端的核突觸蛋白正是能夠催生異常蛋白堆積的罪魁禍首。而闌尾細胞內,正好會表現能夠將核突觸蛋白的碳端切下來的蛋白酶。如此細細歸咎下來,足以讓闌尾的嫌疑擄獲科學家的興趣。最近,由美國、加拿大、瑞典與法國的幾位科學家,聯手發表的一篇研究,更是似乎定了闌尾的鐵罪。

如何定闌尾的罪?首先,如果該假說為真,那曾經切除闌尾的人,是不是就能夠永絕後患了呢?這幾位科學家將目光放到了瑞典兩大臨床資料庫上。其一,是瑞典的全國病患資料庫(Swedish National Patient Registry;SNPR)。這個資料庫追蹤了瑞典國內一百六十萬人口,長達五十二年的健康資料,並包含了超過五十五萬、曾經接受過闌尾切除術的人。 在比較切除過闌尾、與沒有切除的群體後發現,切除過的人日後得到帕金森氏症的比例,要比一般大眾少了 19.3 %,病發也晚。愈早接受闌尾切除,對免於帕金森氏症的保護力也愈強。如果,將焦點放在被診斷為帕金森氏症的病人身上,若病人在病發至少二十年前就切除了闌尾,其發病的年紀要比沒有切除闌尾的帕金森氏病人,晚了一年半有餘才病發。

不過,全國病患資料庫勝在人多、涵蓋的時間也廣,但對帕金森氏症的診斷卻不一定人人精準。於是,研究團隊將焦點放到了另一組以帕金森式症病患為主的資料庫上(Parkinson’s Progression Markers Initiative;PPMI)。在這組資料庫裡,雖然收錄的病人較少,只有 849 個帕金森氏症病例合乎研究設計的標準,病患有沒有接受過闌尾切除手術、何時手術也是僅憑病患記憶,但這個資料庫的優點勝在診斷精準,收錄的病人案例都有各方診斷數據支持。而根據這個資料庫,得到的分析結果也一致:闌尾切除可以讓帕金森氏症的罹病率降低,也讓發病時間延後。

研究團隊更是收集了接受闌尾切除的病人檢體,也的確在人類闌尾檢體組織裡,可以發現異常堆積的核突觸蛋白,與變異前驅物核突觸蛋白的碳端。更進一步的分析也發現這些人體闌尾檢體細胞中的核突觸蛋白,能夠被快速催化、形成不正常的堆積小疙瘩。在在顯示闌尾細胞內的核突觸蛋白,很有可能是導致帕金森氏症的最初發病處呢。

但闌尾會不會其實只是匹夫無罪、懷璧其罪的被冤枉了一場呢?就讓我們看看後續研究的結果吧。

 

原始論文:

關於闌尾切除降低帕金森氏症的研究:The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson's disease. Killinger BA, Madaj Z, Sikora JW, Rey N, Haas AJ, Vepa Y, Lindqvist D, Chen H, Thomas PM, Brundin P, Brundin L, Labrie V. Sci Transl Med. 2018 Oct 31;10(465). pii: eaar5280. doi: 10.1126/scitranslmed.aar5280. PMID: 30381408

關於闌尾也是有生理功能的研究:

  1. Morphological evolution of the mammalian cecum and cecal appendix. Smith HF, Parker W, Kotzéd SH, Laurine M. Comptes Rendus Palevol. 12 (6) 339-354.
  2. Biofilms in the large bowel suggest an apparent function of the human vermiform appendix. Randal Bollinger R, Barbas AS, Bush EL, Lin SS, Parker W. J Theor Biol. 2007 Dec 21;249(4):826-31. Epub 2007 Sep 7. Review. PMID: 17936308

參考資料:

  1. The cecal appendix: one more immune component with a function disturbed by post-industrial culture. Anat Rec (Hoboken). 2011 Apr;294(4):567-79. doi: 10.1002/ar.21357. Epub 2011 Mar 2. Review.
  2. The immunological functions of the Appendix: An example of redundancy? Semin Immunol. 2018 Apr;36:31-44. doi: 10.1016/j.smim.2018.02.005. Epub 2018 Mar 2. Review.
  3. Gut, Microbiome, and Brain Regulatory Axis: Relevance to Neurodegenerative and Psychiatric Disorders. Cell Mol Neurobiol. 2018 Aug;38(6):1197-1206. doi: 10.1007/s10571-018-0589-2. Epub 2018 May 25. Review.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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