微量致癌成分讓「降血壓藥」壞了一鍋粥

■一粒老鼠屎,壞了一鍋粥。這句話用來描述降血壓藥含有致癌成分的事件,真的是過於寫實與貼切。到底誰是老鼠屎?引發了這場降血壓藥下架風暴,就讓我們繼續看下去。

圖片來源 pixabay.com/

撰文|楊朝傑

●降血壓藥 valsartan 落難記

下架降血壓藥的一號苦主在 2018 年 7 月揭曉,藥名為「valsartan」,其為一種常用來治療高血壓及心臟衰竭的藥物。此藥物是一種血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blocker, ARB),主要作用機轉是抑制血管收縮素Ⅱ (angiotensin Ⅱ) 的作用,以及減少腎上腺皮質分泌的醛固酮 (aldosterone)。一連幾個專有名詞,看起來似乎有點複雜,不過我們可以很簡單的概念化並理解為,就是 valsartan 主要能夠阻斷體內會讓血壓升高的兩條激素路徑而已。

Valsartan 其實是個已在臨床高血壓治療上打滾許久的老面孔,早在 1996 年已首次在德國上市,直到 2012 年原廠的專利到期後,其他許多藥廠才能開始生產 valsartan 的學名藥,而所謂學名藥是指原廠藥專利過期後可以仿製相同的化學分子結構。造成 valsartan 在 2018 年 7 月台灣下架回收的原因,出在台灣製造學名藥的藥廠購買並使用了有問題的 valsartan 原料藥 (藥品需要用到的主成分),而此原料藥是由中國的製藥公司所生產,其含有一種名為「N-亞硝基二甲胺 (N-Nitrosodimethylamine, NDMA)」的致癌成分。

●受到池魚之殃降血壓藥 irbesartan

再來談談最近 (2018 年 11 月) 被下架的二號苦主,藥名為「irbesartan」。各位看官們等等啊…這名字怎麼似曾相識?的確不是你眼花,此藥物與前文的「valsartan」都有相同的「-sartan」字尾,聰明如你再以此類推,沒錯二號苦主一樣是屬於ARB 降血壓藥,兩者的化學結構式也很相似 (下圖)。

同樣地當 irbesartan 專利到期後,也有許多藥廠開始仿製其學名藥,不過可先別急著打臉中國,這次發現原料藥出問題的是印度製藥公司,在 irbesartan 的原料藥中含有一種名為「N-亞硝基二乙胺 (N-Nitrosodiethylamine, NDEA)」的致癌成分。用不著我多說,眼尖的你想必也已發現跟上述提到的致癌成分 NDMA 只差了一個字母,兩種致癌成分的化學結構式也是十分相似 (下圖)。看到這裡,還用不著柯南出來推理,我們可以合理的懷疑,這類 ARB 降血壓藥在不同藥廠的生產製程中,某些步驟的「共通性」會導致殘留致癌的亞硝基化合物。

●藥品監管機構應從源頭嚴格把關才能未雨綢繆

歐美的藥品監管機構懷疑此事件的「共通性」,在於藥物結構具有如上圖紅圈處所示,由 4 個氮 (N) 組成稱為四唑 (tetrazole) 的環化結構,具有此結構的其他 ARB 降血壓藥還包含 losartan、candesartan 及olmesartan,是誰還會被致癌成分掃到颱風尾,還有待後續調查。另一個疑點是,這麼歷史悠久的藥物為何致癌成分問題到現在才爆發?目前的推測是這些原料藥廠為了優化製程的目的,更換了一種溶劑,才造成出乎預期的致癌不純物。然而,讓人慶幸的是,藥物製程改變必須先經過相關主管單位核准,台灣在 2017 年才核准變更,影響時間不長。另外,根據丹麥的研究調查,服用被 NDMA 污染的 valsartan 藥物,共有 3,450 名患者平均追蹤 4.6 年,在「短期」內不會增加患者的致癌風險。

美國食品及藥物管理局 (FDA) 及國際醫藥法規協合會 (ICH) 對 NDMA 的限值為 0.3 ppm,可譬如為 1 公斤的粥中有超過 0.3 毫克 (mg) 的老鼠屎就不合格。不過其實日常生活中的醃製食品就含有微量 NDMA,例如:1 公斤的培根就可含有約 0.6 微克 (µg) 的 NDMA。所以美國 FDA 也宣導,服用到含致癌成分降血壓藥的患者,不要過於擔心,因為任意停藥造成高血壓控制不良,比起吃到微量致癌成分更危險。

結語,眾生畏果,菩薩畏因。一般民眾對藥物含有致癌成分感到恐慌,十分合乎情理,但是藥品監管機構是否能擔任好芸芸眾生的菩薩角色,找出藥品被致癌成分汙染的根本原因 (root cause)?更重要的是對於源頭藥廠的變更製程,應該要更嚴格的把關,於其事後彌補下架回收受影響的藥品,不如刨根問底找出解決之道,才能徹底杜絕類似的問題再次上演。

 

參考資料:

  1. Wikipedia–Valsartan
  2. 食品藥物管理署,07.2018,食藥署調查使用中國大陸浙江華海製藥公司valsartan原料藥之異常事件說明
  3. Wikipedia–Irbesartan
  4. 食品藥物管理署,11.2018,食藥署調查使用印度Aurboindo Pharma Limited公司Irbesartan原料藥之異常事件說明
  5. PharmTech, 26.09.2018, After Valsartan Recalls, Regulators Grapple with Nitrosamine Contamination in APIs.
  6. ECA Academy, 26.07.2018, Valsartan: what caused the contamination?
  7. 中央通訊社,07.2018,中製降血壓藥恐致癌 食藥署:製程改變惹禍
  8. Pottegård A, et al. BMJ. 2018;362:k3851. Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study.
  9. UFDA, GC/MS Headspace Method for Detection of NDMA in Valsartan Drug Substance.
  10. FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls.

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