微量致癌成分讓「降血壓藥」壞了一鍋粥

2018 年 12 月 25 日2018 年 12 月 21 日 CASE PRESS 降血壓藥

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■一粒老鼠屎，壞了一鍋粥。這句話用來描述降血壓藥含有致癌成分的事件，真的是過於寫實與貼切。到底誰是老鼠屎？引發了這場降血壓藥下架風暴，就讓我們繼續看下去。

撰文｜楊朝傑

●降血壓藥 valsartan 的落難記

下架降血壓藥的一號苦主在 2018 年 7 月揭曉，藥名為「valsartan」，其為一種常用來治療高血壓及心臟衰竭的藥物。此藥物是一種血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blocker, ARB)，主要作用機轉是抑制血管收縮素Ⅱ (angiotensin Ⅱ) 的作用，以及減少腎上腺皮質分泌的醛固酮 (aldosterone)。一連幾個專有名詞，看起來似乎有點複雜，不過我們可以很簡單的概念化並理解為，就是 valsartan 主要能夠阻斷體內會讓血壓升高的兩條激素路徑而已。

Valsartan 其實是個已在臨床高血壓治療上打滾許久的老面孔，早在 1996 年已首次在德國上市，直到 2012 年原廠的專利到期後，其他許多藥廠才能開始生產 valsartan 的學名藥，而所謂學名藥是指原廠藥專利過期後可以仿製相同的化學分子結構。造成 valsartan 在 2018 年 7 月台灣下架回收的原因，出在台灣製造學名藥的藥廠購買並使用了有問題的 valsartan 原料藥 (藥品需要用到的主成分)，而此原料藥是由中國的製藥公司所生產，其含有一種名為「N-亞硝基二甲胺 (N-Nitrosodimethylamine, NDMA)」的致癌成分。

●受到池魚之殃的降血壓藥 irbesartan

再來談談最近 (2018 年 11 月) 被下架的二號苦主，藥名為「irbesartan」。各位看官們等等啊…這名字怎麼似曾相識？的確不是你眼花，此藥物與前文的「valsartan」都有相同的「-sartan」字尾，聰明如你再以此類推，沒錯二號苦主一樣是屬於ARB 降血壓藥，兩者的化學結構式也很相似 (下圖)。

同樣地當 irbesartan 專利到期後，也有許多藥廠開始仿製其學名藥，不過可先別急著打臉中國，這次發現原料藥出問題的是印度製藥公司，在 irbesartan 的原料藥中含有一種名為「N-亞硝基二乙胺 (N-Nitrosodiethylamine, NDEA)」的致癌成分。用不著我多說，眼尖的你想必也已發現跟上述提到的致癌成分 NDMA 只差了一個字母，兩種致癌成分的化學結構式也是十分相似 (下圖)。看到這裡，還用不著柯南出來推理，我們可以合理的懷疑，這類 ARB 降血壓藥在不同藥廠的生產製程中，某些步驟的「共通性」會導致殘留致癌的亞硝基化合物。

●藥品監管機構應從源頭嚴格把關才能未雨綢繆

歐美的藥品監管機構懷疑此事件的「共通性」，在於藥物結構具有如上圖紅圈處所示，由 4 個氮 (N) 組成稱為四唑 (tetrazole) 的環化結構，具有此結構的其他 ARB 降血壓藥還包含 losartan、candesartan 及olmesartan，是誰還會被致癌成分掃到颱風尾，還有待後續調查。另一個疑點是，這麼歷史悠久的藥物為何致癌成分問題到現在才爆發？目前的推測是這些原料藥廠為了優化製程的目的，更換了一種溶劑，才造成出乎預期的致癌不純物。然而，讓人慶幸的是，藥物製程改變必須先經過相關主管單位核准，台灣在 2017 年才核准變更，影響時間不長。另外，根據丹麥的研究調查，服用被 NDMA 污染的 valsartan 藥物，共有 3,450 名患者平均追蹤 4.6 年，在「短期」內不會增加患者的致癌風險。

美國食品及藥物管理局 (FDA) 及國際醫藥法規協合會 (ICH) 對 NDMA 的限值為 0.3 ppm，可譬如為 1 公斤的粥中有超過 0.3 毫克 (mg) 的老鼠屎就不合格。不過其實日常生活中的醃製食品就含有微量 NDMA，例如：1 公斤的培根就可含有約 0.6 微克 (µg) 的 NDMA。所以美國 FDA 也宣導，服用到含致癌成分降血壓藥的患者，不要過於擔心，因為任意停藥造成高血壓控制不良，比起吃到微量致癌成分更危險。

結語，眾生畏果，菩薩畏因。一般民眾對藥物含有致癌成分感到恐慌，十分合乎情理，但是藥品監管機構是否能擔任好芸芸眾生的菩薩角色，找出藥品被致癌成分汙染的根本原因 (root cause)？更重要的是對於源頭藥廠的變更製程，應該要更嚴格的把關，於其事後彌補下架回收受影響的藥品，不如刨根問底找出解決之道，才能徹底杜絕類似的問題再次上演。

參考資料：