免疫檢查點抑制劑的歡喜與悲傷 (上)
撰文｜駱宛琳
最近幾年，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade）對殲滅癌症的魔力，像是抗癌醫療領域的哈利波特：不論是當前的成果、還是未來的潛力，都受到眾所矚目。而努力推動免疫檢查點抑制劑於抗癌醫療的兩位科學家：James Alison 博士與本庶佑博士，也獲得了今年度的諾貝爾醫學獎殊榮。到底為什麼免疫檢查點抑制劑用於抗癌醫療時，能有如此卓效？免疫檢查點抑制劑的抗癌路，又有什麼困境需要科學家們再加把勁，努力想出對策呢？
所謂的免疫檢查點，就像遊樂園裡面，放置在五花八門各項驚悚又刺激遊樂設施前的那些身高限制檢查點；如果身高不夠，只能乖乖站旁邊。免疫系統裡的 T 細胞如果看到有異常細胞，或是收到相關訊息的通報，不論這些細胞是被外來病原菌入侵、還是因為發生變異（像是癌細胞），就會像看到雲霄飛車或是急流泛舟的興奮小孩一樣，很想趕快去事發地大顯身手一般。而免疫檢查點，就像是那些遊樂設施前的身高限制檢查點。如果檢查點沒通過，T 細胞也就只能向敗興的小孩一樣，乖乖站旁邊當個路人甲。
免疫檢查點，也像身高限制檢查點一樣，可以降低小孩意外出事的機率。T 細胞在啟動免疫反應之前，必須要通過免疫檢查點的盤查，避免 T 細胞在不該活化的時候卻過度反應了，攻擊了無辜的自身細胞，而引發自體免疫疾病。
而「免疫檢查點抑制劑」就像是把遊樂園裡所有的身高限制檢查點通通撤掉一樣。想去大顯身手的 T 細胞只要有「心」（例如：剛好能夠識別外來病原菌或變異蛋白抗原的能力），就可以快刀斬棘。而這招用於對付癌細胞，出奇地有效。許多能看穿癌細胞真面目的 T 細胞都受囿於免疫檢查點的「身高限制」，而被綁住了手腳。取消了這些「身高限制」，T 細胞自然能夠啟動免疫反應，將癌細胞殺掉。而且，透過免疫檢查抑制劑療法，許多癌症病人不但痊癒，痊癒之後也少有復發。
目前，用於抗癌的免疫檢查點主要就兩大類：其一，是 CTLA-4 這個檢查點；其二，是 PD-1 檢查點。這兩大類檢查點的作用機轉不一樣，因此，臨床上也在積極探討將這兩個檢查點抑制劑合併使用的可能性與療效，看看雙管齊下是不是可以達到一加一大於二的好處。
這兩個免疫檢查點有什麼不一樣呢？首先，得來看看T 細胞活化的歷程。T 細胞如果要知道事有變異，得先有人來通風報信，而這專職個打報告的細胞，就是抗原呈現細胞。像是樹突細胞就是很厲害的抗原呈現細胞，能夠廣而搜集各處的外來病原菌抗原、或是不正常細胞內的變異蛋白抗原，然後一五一十的報給 T 細胞知道。每一個 T 細胞都只身懷一種 T 細胞受體，能夠專一性地辨識某一種抗原。如果抗原呈現細胞的小報告上剛好有某個 T 細胞認識的黑名單份子，這個 T 細胞就會被活化、大量增殖成為一支大軍，浩浩蕩蕩殺敵去。
CTLA-4 這個免疫檢查點主要是在 T 細胞活化的初期，也就是 T 細胞跟抗原呈現細胞互動這段時間裡。T 細胞要能夠被活化，需要有來自 T 細胞受體（T cell receptor）與 CD28（常叫做 costimulation）的雙重認證。無獨有偶地，CTLA-4 跟 CD28 對結合受體的品味是一模一樣，但兩個蛋白的功能卻南轅北轍。CD28 能促進 T 細胞活化，CTLA-4 卻是扮演著抑制的角色，跟 CD28 唱反調。CTLA-4 本來在細胞質內，當 T 細胞受體找到、並結合上其專一性的抗原之後，CTLA-4 會一躍上細胞表面。而因爲 CTLA-4 對受體的結合親合力要比 CD28 大上許多，因此會阻撓 CD28 和受體結合。故而，CTLA-4 免疫檢查點能夠阻礙抗原呈現細胞活化具有抗癌專一性的 T 細胞。因此，如果藉由 anti-CTLA-4 的抗體來阻斷 CTLA-4 的抑制性訊息，就可以防止 CTLA-4 來壞事。只要沒有 CTLA-4 從中唱反調，具有抗癌能力的 T 細胞，就能夠無礙地收到抗原呈現細胞的小道消息，而趕緊啟程殺敵去。
至於 PD-1 免疫檢查點則是發生在腫瘤組織裡。接到通風報信後的 T 細胞啟程殺敵，去尋找跟抗原呈現細胞所報信的變異抗原到底身在何處。活化的 T 細胞往往會啟動 PD-1 的表現，而有了這第二個免疫檢查點，也是具有免疫抑制性。PD-1 的結合受體有兩個，一個是 PD-L1，另一個是 PD-L2。當 T 細胞啟動免疫反應時，常會分泌干擾素（IFN- g）。許多體細胞在接收到干擾素的訊息時，都會表現 PD-L1；這也包括了癌細胞。
因此，在癌細胞群聚的變異腫瘤組織裡，常常可以看到大量的 PD-L1 表現，這像是亂寫身高限制的「假佈告」一樣。T 細胞就算嗅出了變異組織的不對勁，乖乖看佈告的 T 細胞也就乖乖的不亂動，奸計得逞的癌細胞自然也就得以鬆一口氣。
但是，藉由給予癌症病患 anti-PD-1 抗體，或是 anti-PD-1L 抗體，就可以借機阻撓 T 細胞上的 PD-1 和癌細胞身上的 PD-L1 結合。如此，就像是把癌症組織裡的所有身高限制佈告通通撕掉一樣，T 細胞也就像是進到通行無阻的遊樂園，可以玩遍遊樂設施一般的將癌細胞殺滅。
但奇怪的是，雖然免疫檢查點抑制療法對於對抗癌症超級有效，卻似乎只對一部分的病人有效。這是為什麼呢？讓我們在下一篇再來揭曉吧！
參考資料：
- Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018 Mar 23;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126/science.aar4060. Epub 2018 Mar 22. Review. PMID: 29567705
- Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):450-61. doi: 10.1016/j.ccell.2015.03.001. Epub 2015 Apr 6.
- Philippe Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood 2015 125:3393-3400; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2015-02-567453