【2018諾貝爾生醫獎】癌症免疫療法新突破

■一轉眼,又到了一年一度諾貝爾奬在各領域狂放鞭炮的日子。今年的諾貝爾生醫獎這一串大紅鞭炮,炸到了兩位免疫學泰斗:美國免疫學家 James Allison 和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo),為他們在癌症免疫療法開疆闢土的貢獻,合給了一頂大桂冠。

撰文|駱宛琳 

James Allison 博士和本庶佑博士這幾年來在各大科學獎項上獲獎無數。兩人皆是 2014 年臺灣唐獎生技醫藥獎的得主;隔年,Allison 博士又拿到了另一個極其殊榮的 Lasker Award;再隔一年,本庶佑博士也風光摘下 Kyoto Prize。而今年十月,兩人又一起分得了諾貝爾生醫獎。

兩人獲獎歷歷,是實至名歸:他們各自在基礎研究上的貢獻,讓我們如何對抗癌症有了套嶄新的研發角度與治療策略。在這之前,利用免疫細胞來對抗癌症還是個極其異想天開的冷門課題;要不是 James Allison 和本庶佑博士(以及許多諾貝爾奬外的遺珠們)帶頭衝鋒陷陣,一路挺直著腰桿讓數據說話,癌症免疫學或許不會是如今這般燦爛光景呢。不過,James Allison 博士跟本庶佑博士年輕的時候到底發現了什麼厲害的東西,而能在今日讓眾人同口齊稱讚呢?

說「當這兩位泰斗還年輕時」,其實也不過是一九九幾年間的事。而這些「想當年」的事,要從免疫系統裡的最有戰鬥力之一的 T 細胞開始說起。早在 1970 年左右,科學家已經知道 T 細胞會起了殺心,是因為 T 細胞細胞表面的 TCR (T 細胞表面抗原受體),像是隨身帶了照妖鏡一樣,可以藉由掃描其他細胞表現在細胞表面的 p-MHC,辨認出其他細胞是不是心懷鬼胎。MHC 就是大名鼎鼎主要組織相容性複合體的縮寫。每個人都不一樣,免疫細胞靠著這些打從娘胎裡自帶的 MHC 標籤來確認其他細胞到底是不是自家人。MHC 分兩類,但不論哪一類,都可以像小碟子一樣,把細胞內蛋白質降解後的蛋白質胜肽,一小碟、一小碟的呈在細胞表面供 TCR 鑑賞,這就是 p-MHC(peptide-MHC)。而有些細胞,像是樹突細胞(dendritic cells),更是其中翹楚,是專職上菜給 T 細胞檢查的。可別小看這些一碟碟的 p-MHC,如果細胞內的蛋白質有變異、或有病原菌入侵,這些非善類蛋白質降解後的胜肽,就會像熱菜上桌,香味四溢地立刻吸引能夠「嗅出」不對勁的專一性 T 細胞。如果 T 細胞表面的 TCR 剛好碰到了能夠專一結合的 p-MHC,TCR 就會傳遞訊息活化 T 細胞,免疫反應就會被啟動了。每一個 T 細胞只表現一種 TCR,而每個 T 細胞表現的 TCR 專一性都不一樣。以人類來說,據估計大概有一億種不同的 TCRs 在人體內幫我們把關。

1980 年左右,大家開始發現事情沒有這麼單純。T 細胞不是一頭盲衝,只聽 TCR 話的笨蛋。T 細胞通行的第一個綠燈是 TCR 專一性,此外還需要來自 co-stimulation 的第二個綠燈。而有些細胞,像專職上菜的樹突細胞,就能夠提供這第二個訊號;有些細胞(像癌症細胞)就無法,以至於癌症細胞在 T 細胞眼裡,就像是披了隱形斗篷一樣,完全視若無睹。1990 年時,James Allison 率先發現這執掌第二個綠燈的大當家,是 CD28。不久之後,CD28 結合的受體也被其他人(Linsley博士實驗室)找到了。CD28 表現在 T 細胞上,能夠和樹突細胞(或其他抗原呈現細胞)的 B7 蛋白質結合。Allison 實驗室也證明如果讓癌症細胞表現大量的 B7 蛋白質,癌症細胞的隱形斗篷就會立刻失去魔法,而能夠快速的被免疫系統殲滅。

但 James Allison 可不是因此而得到諾貝爾獎,這故事還得繼續說下去。又過了十年,Allison 發現要讓 T 細胞起殺心這事,不是「TCR + CD28」這兩個綠燈亮了又亮,就能概括的事,他開始覺得事情鐵定沒有這麼單純。後來,有科學家解碼了一個像是 CD28 孿生兄弟的基因,就是 CTLA-4。當時,CTLA-4 這個蛋白有什麼十八般武藝還未知,但光它跟 CD28 極端神似這點,就成了眾所矚目的焦點。Linsley 博士實驗室發現,CTLA-4 跟 CD28 不單是長得像,喜好也很像:兩個蛋白質都能夠跟 B7 蛋白質結合。Linsley 博士實驗室於是提議,CTLA-4 應該就是 CD28 的哥倆好,兩個蛋白質的功能是看其一,知其二。

但,Allison 實驗室做了實驗,提出了一個很有意思的論點。CTLA-4 和 CD28 其實是兩個互為抗衡的角色。T 細胞一邊等著 CD28 的綠燈把一腳踩在油門上,另一腳可是老老實實地踩著 CTLA-4 這個煞車呢。因此,就算樹突細胞(或是其他抗原呈現細胞)把癌細胞的變異蛋白胜肽端上了小碟子呈現到 T 細胞前,如果T 細胞表面的 CTLA-4 也啟動了抑制性調控機轉,樹突細胞就無法讓 T 細胞被活化而去殺敵癌細胞。

在那幾年間,關於 CTLA-4 的爭論沒停過;CTLA-4 到底是效顰 CD28 的東施一枚,還是第一個被發現的 T 細胞內建煞車器呢。一直到 CTLA-4 基因剔除老鼠問世,這些爭論才算塵埃落定。小老鼠如果欠缺了 CTLA-4 的基因,不出幾個禮拜都夭折於自體免疫疾病。可見,CTLA-4 在 T 細胞內,扮演著抑制性調節的角色。

自此,許多人都想著 CTLA-4 在自體免疫疾病方面的應用價值。但 Allison 不一樣,他想, T 細胞免疫雖然(幾乎)戰無不克,卻老在對抗癌症上一直吃悶虧,搞不好都是因為 CTLA-4。如果有一支抗體能夠結合上 CTLA-4,然後阻斷 CTLA-4 所傳遞的抑制調節訊息,或許 T 細胞就能像矇眼的馬不受驚,拼命向前衝,殺得癌症細胞片甲不留。自 1996 年開始,Allison 實驗室開始發表一系列相關研究來支持他們的論點。1997 年,他們成功利用蛋白質與抗體工程技術,生產出一株可以結合上 CTLA-4、阻斷 CTLA-4 的訊息傳導路徑的抗體,讓 T 細胞不再一直踩著煞車,而能夠更有效率地把癌細胞殲滅。接下來的臨床實驗也不負眾望,CTLA-4 抗體對治療後期黑色素瘤的皮膚癌特別有效。

而 T 細胞除了 CTLA-4,還有其他的煞車扮演著抑制性調節的角色。像是由本庶佑博士所發現的 PD-1 雖然作用機制跟 CTLA-4 大大不同,但也是扮演著抑制性調節的要角。PD-1 的受體是 PD-L1,如果T 細胞表面的 PD-1 結合上了 PD-L1,T 細胞功能就會被抑制。許多癌症細胞都會大量表現 PD-L1,藉以逃避免疫細胞的追擊。因此,就像利用阻斷 CTLA-4 來治療癌症同樣的策略,利用抗體阻斷 PD-1,T 細胞就能對癌症細胞大發威。而且,臨床試驗證明 PD-1 才是更有效又副作用比較小的方式呢。

James Allison 博士和本庶佑博士對癌症免疫學的貢獻是有目共睹。他們的研究成果不僅讓免疫學家對 T 細胞活化機轉有更全盤的認識與了解,更是引進了癌症治療新策略。Allison 曾說,當年要把 CTLA-4 這支抗體推廣到藥廠與臨床試驗時,跑了一家又一家的藥廠,卻被大多數的藥廠拒絕。後來,美國大藥廠 Bristol-Myers Squibb 鼎力相助而讓 CTLA-4 的臨床應用一舉跑過了終點線。這頂桂冠認證了 James Allison 博士與本庶佑博士的眼界與思考深度,更讚榮了那個年代在這個研究課題上你一言、我一語,一個又一個的科學家。桂冠底下的遺珠太多,但一起成就的是不僅是細描了知識的美,更是讓人類能更健康的可能呢。

 

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