腫瘤微環境不只是你追我跑
■腫瘤細胞相當刻苦耐勞的落實著《侏羅紀公園》的經典名言「生命終究會自己找到出路」，努力存活的腫瘤細胞導致癌症難以被根治，這也是現今醫學極欲解決的課題。
撰文｜楊朝傑
●腫瘤細胞致力於創造適合自身生存的小天地
人體裡的免疫系統就像是每天在路上巡邏的警察人員，身負逮捕壞人的任務以維持社會的安定與平穩。然而，警察抓小偷，不像老鷹抓小雞只要緊盯著獵物，一個俯衝就能手到擒來這麼容易。警察至少要能辨視罪犯外觀、判斷犯案動機、預估逃跑路線，才能循序漸進的鎖定嫌疑犯。反方面，犯人也不想這麼輕易的被警察抓到，基本的躲藏、面容偽裝、隱匿行蹤，都是犯人逃跑的必然手段。人體腫瘤細胞如何逃避免疫系統追捕的場景，也像是一齣警匪追逐劇，目前有不少研究整合出了相關假說。人體免疫系統能夠透過一種像是警察巡邏，名為「免疫監測 (immunosurveillance)」的過程，來辨識並消滅腫瘤細胞；但是腫瘤細胞也會透過一種稱為「免疫編輯 (immunoediting)」的策略，來避開免疫系統的攻擊。免疫編輯就是腫瘤細胞形成免疫抵抗性的一系列過程，這些過程會逐步讓體內的某個小部位變成適合腫瘤生長的地方，免疫學上稱之為腫瘤微環境 (tumor microenvironment)。
●腫瘤細胞進擊免疫系統的凱旋三部曲
腫瘤的免疫編輯過程使得免疫系統逐漸失常的情況，就如同根據人們的才智優劣可以分為三個級別：先知先覺、後知後覺，以及不知不覺。所謂先知先覺，指的是免疫系統此時還神智清明，能夠正常執行免疫監測，可辨識並消滅腫瘤細胞，此時稱之為「清除階段 (elimination)」。再來是後知後覺，指的是免疫系統此時已神智不清，無法完全根除腫瘤細胞，腫瘤細胞的殘黨會因為生存壓力而產生新的腫瘤細胞變異族群，但數量上還未能引發疾病，此時稱之為「平衡階段 (equilibrium)」。最糟的不知不覺，指的是免疫系統此時已老眼昏花，無法辨識出這些變異的腫瘤細胞，使得腫瘤細胞可以趁勢坐大，進而開始據寨為王，甚至想要在體內轉移來個遍地開花，此時稱之為「逃脫階段 (escape)」。這就是腫瘤細胞為了存活使出千方百計，最後讓免疫系統無用武之地的演進過程，也是癌症發病的必經之路。
●對腫瘤知己知彼，治療方能百戰不殆
腫瘤細胞可以如此瞞天過海的計策，大致分為四大類型：抑制腫瘤上的抗原呈現、分泌免疫抑制性因子、抑制免疫細胞的攻擊、召集免疫抑制性細胞來幫忙。不過萬變不離其宗，無論什麼手段，其實目的都是不讓免疫細胞有機會被活化，而變身為對腫瘤細胞有殺傷能力的狀態。例如抑制腫瘤上的抗原呈現，就像是使用偽裝術，把自己變成隱形戰機，不讓對手的雷達能偵測自己。近年來，癌症醫學領域對於腫瘤陰謀越來越深入了解，也開發出幾種有突破性療效的藥物及方法，正如孫子兵法所云：「多算勝，少算不勝，而況無算乎！」。
最近火紅的免疫腫瘤學 (Immuno-Oncology, IO) 療法所運用的機制，就是了解到腫瘤上會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子 PD-L1，其為一種免疫細胞上 PD-1 的配體，此策略就像是罪犯身上帶著很多張良民證或好人卡，藉此對警察的臨檢瞞混過關。因此阻斷這條路徑的藥物陸續被發展出來，也就現在各藥廠火力全開的 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體，許多臨床試驗也已證實其抗腫瘤療效。此外，由於作用路徑的專一性較高，不像傳統化療藥物的副作用這麼大。這類藥物的效果，就像是讓免疫系統的功能，從對腫瘤「不知不覺」的狀態，恢復到至少是「後知後覺」的狀態。
深信只要醫學領域持續地研究腫瘤的陰謀，癌症治療終有一天能夠戰無不勝。
參考資料：
- Coico R, et al. Immunology: A Short Course. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2009.
- Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2010.
- Dermani FK, et al. PD-1/PD-L1 immune checkpoint: Potential target for cancer therapy. J Cell Physiol. 2018 Sep 7. [link]