【探索19-8】客製你的健康：談基因、體質與精準醫學
講師｜陽明大學基因體科學研究所教授 周成功
彙整撰文｜沈君宜
「人類基因組計畫」在2003年已告竣工；但我們該當拿這約莫兩萬個基因、三十一億個鹼基怎麼辦？
●決定命運的「體質」
「人之異於禽獸者，幾兮！」是基因組解碼帶來的驚喜之一——事實上，人類與黑猩猩的基因，僅約百分之一點多的差異；而同屬人類的個體之間，差異自然更少了。然而，如此微小的差異，卻足使人人獨一無二；這便該歸功於單核苷酸多樣性（single-nucleotide polymorphism）」了。不同的遺傳密碼，產生了不同的胺基酸，進而影響了蛋白質結構，使其功能略有差異，由此產生不同的表現型。
舉例而言，每個人身邊總有大胃王瘦子，與彷彿呼吸都會胖的朋友。這得歸咎於每個人體內將葡萄糖轉化合成脂肪酸的速度不一，所產生之表現型差異。DNA中的單核苷酸多樣性彷彿個人體內的晶片，記錄了獨特的「身分證號碼」。如此說來便複雜了，而其實我們經常使用一白話的詞彙來表達這個概念——所謂「體質」。平日裡總難免說幾句「啊，他就是易胖體質」、「我的體質就是怕冷」；但事實上，少有人說得出這「體質」是什麼。基因科學的研究，恰好能和這祖宗傳下來的說法相互輝映。
結合了醫學以及流行病學，我們又有了更多的疑問。菸盒廣告上怵目驚心的「抽煙會導致肺癌」，但實際上難道所有老菸槍都終將罹癌？總有不少七八十歲的老先生老太太，不叼著菸就渾身不對勁，但依然生龍活虎，毫無疾病跡象。哪些遺傳資訊決定了這樣的「體質」？比較性研究歸類出兩群人，分別是長期抽菸後得到肺癌、以及沒有得到肺癌的人。經由分析兩群人遺傳資訊之差，或可明白哪些基因對吸菸者得到肺癌傾向的影響。
●基因定序算出健康運？
基因組計畫完成後，我們開始有了個想像：也許有朝一日，初生的嬰兒除了出生證明之外，還可獲得一張大表，詳錄了他基因組中帶有的風險、需要格外當心的疾病。並進一步讓他能擬定生活的準則、趨吉避凶。
十多年的後基因組時代，科學家了解的又更多了。基因遠不止「父母各供應一條染色體」般直觀。基因組多樣性（genomic polymorphism）除了單核苷酸變異之外，基因序列拷貝組數多樣性（copy number variation）的角色亦浮上檯面。總說吃飯皇帝大，不同族群飲食習慣的差異，從唾液中的澱粉水解酶可見蛛絲馬跡。研究顯示，食物中澱粉含量多的族群（例如日本人），比起飲食中澱粉比例較低的族群，其澱粉酶基因序列拷貝組數顯著較多！
回到疾病與基因的關聯性，我們可以做個簡單假設：若某疾病族群的某一組基因型，以A1G1為多，而正常為罹病族群中，A2G2的比例較高，則A1G1基因變異可能與疾病相關。當然，下一步便是探討A1G1的作用機制，是否能合理解釋帶有此基因的人，較容易得病。
拿抗愛滋藥物Abacavir來說，對於少數人而言，它會導致嚴重的過敏反應。究竟什麼基因與此嚴重反應相關？後來的研究發現，是HLA-B*5701基因造成免疫系統的變異。這個基因在不同族群中存在的比例大有不同，印度族裔可高達10%，西歐也有5~7%，但日本卻逼近於0%。另一個例子是由陳垣崇教授與中研院合作，研究抗癲癇藥Carbemazepine在特定人身上所引發的強烈毒性反應，結果發現HLA-B*1502的變異。如今這個基因檢測，已經在健保規範下，成為用藥前的例行公事。
不但副作用與基因有關，基因對藥物的「作用」也有決定性的影響。比如C型肝炎使用PegIFN-alpha-2Bb加上ribavirin的治癒率，就與IL28B上一個位點的差異息息相關。其中非裔美國人的治癒率僅24%，遠遜於亞裔的76%。細究基因型，亞裔族群在此等位基因上為C的比例，近乎百分之百，非裔則只有四成。再進一步分析，若非裔美國人此等位基因為CC，其治癒率也會比同族群帶有TT或TC者，來得樂觀許多。
●癌症的剋星，基因知道？
精準醫學一個絕佳的例子，是發展多年的癌症標靶藥物。傳統化療為人詬病之處便是好壞通殺，而標靶藥物則標榜針對癌細胞的罩門。最經典的例子是慢性骨髓性白血病（CML, chronic myelogenous leukemia）。由於第9與第22號染色體的互換，產生了不正常的費城染色體（Philadelphia chromosome），進而製造出不正常的致癌蛋白Bcr-Abl。Bcr-Abl不但成為慢性骨髓性白血病的生物標記，亦成了藥物的「箭靶」。標靶藥Imatinib與傳統化療相比，五年追蹤的效果是懸殊的83%比30%。你會問，另外的17%呢？這群對標靶藥物的反應不佳者是個治療盲點，也可能是促使進一步研究的契機。
肺癌標靶藥Gefitinib在日本的臨床實驗中，縮小了50%病人的腫瘤；同樣的藥在美國，僅在5%的人身上見效。科學家找上了這5%的人，在他們的腫瘤上發現了共通點——表皮生長因子EGFR（epidermal growth factor）上的類似突變。東方的亞洲與日本，出現此基因變異的比例較高；Gefitinib在東方的角色，是以更形重要。如今，肺腺癌病人幾乎必定做癌細胞的基因檢測，爭取使用標靶藥物的機會。
人類是否即將攻克癌症？可惜的是，隨著標靶藥物的出現，癌細胞的生存之道即是加快突變、選擇出抗藥性，成了標靶藥物的惡夢。很多病人使用標靶藥的初期反應絕佳，一段時間後卻又兵敗如山倒。
即便如此，作為個人化、精準醫學的基礎，基因檢測技術仍舊躍上風口浪尖。從笨重如洗衣機的大小，到能玩弄鼓掌之間的輕巧，光是在外型上就進步不少。最新機型滿佈奈米孔洞，未有DNA通過時電流順暢流過；但DNA出現時，隨著ATCG大小不一，會對電流產生不同程度的影響。
更實際說來，從天價的基因定序，到只消一千美金，就可以買回來以USB的形式接上個人電腦，更是革命性突破。歐巴馬總統更曾在國會演說中，特別提及精準醫學的啟動（precisional medicine initiative）。
●體質的其他組成：表觀遺傳與微生物
我們如何想像未來的醫學？可能是走進診間，先取少量的DNA（或許只需要一滴血液），送交機器分析，提供個人化的醫學建議。
遺傳資訊的多樣性，能否等同於個人的「體質」？現代科學多半不支持此說。精卵結合瞬間，決定了泰半的體質；然而由精卵形成之後到胎兒發展完全之前，環境的影響亦如影隨形。《自然》（Nature）雜誌曾以一個聳動的標題「為父之過（The Sins of the Father）」來描述親代所受的環境刺激，可以透過表觀遺傳傳承給下一代。1973年10月1日，德國封鎖了荷蘭阿姆斯特丹的糧食進出口，造成嚴重的飢荒。雖說艱困，仍有不少嬰孩在這個時期出生﹔困苦的環境是否影響這些孩子的未來健康？長期的追蹤發現，有較高比例的人出現胰島素抗拒，且身材肥胖的比例亦較高。挨餓的母體，透過DNA的甲基化，造就了努力攝取養分的胎兒，長大後仍不忘當年「餓」。
我們身上的遺傳資訊，理當是父母的傳承﹔然分析人死亡時的遺傳資訊，卻遠遠超過當年來自父母的部分！由此引進一個有趣的假說——除了本身擁有的十兆細胞外，與人體共生的、多達九十兆的微生物（microbes），與我們的遺傳資訊亦有互動。身上每個部位，都有適合生存的微生物；它們的基因數總和可達百萬，也大勝人體的基因組。微生物的作用繁多，比如將口服藥轉換成活性代謝產物，或將它們去活性化。當然，藥物的作用也隨每個人身上所有的微生物（microbiota）不同而各異其趣。
令人煩惱的肥胖問題，除卻基因、飲食習慣的影響，腸道微生物也舉足輕重。若老鼠帶有一個肥胖基因ob，和野生老鼠體型無異；帶有一對ob，則體型較為肥胖。基因對體型的影響早就罪證確鑿；有趣的是，肥胖鼠與一般鼠的腸道菌叢也大不相同，而以硬皮門細菌（Firmicutes）的比例增加最為顯著。若不調整基因，改以西化飲食養胖小鼠，竟也能在腸道中，有類似發現。較多的硬皮門細菌是否構成肥胖的因素之一？雙胞胎研究提供了些許蛛絲馬跡。
一胖一瘦的雙胞胎兄弟/姐妹偶有所見，研究者施行「微生物移植（microbiota transplant）」——分別由兩人的糞便中萃取出腸道微生物，植入小鼠小鼠體內。結果獲得肥胖者微生物的小鼠，即使同樣食用高纖維低脂肪飲食，仍難逃肥胖下場，真真是「喝水都會胖」了。
腸道微生物與免疫系統也脫不了干係。免疫細胞與微生物隔著腸壁一牆之隔，也能彼此溝通。這樣的互動關係進行了無數年，卻隨當今火紅的癌症免疫療法（immunotherapy）再次聲名大噪。理論上，免疫細胞並非無法消滅不正常細胞；癌細胞的手法之一，便是遭遇免疫細胞時，除了本身表露癌細胞身份的表面抗原外，更自帶一「煞車」，使免疫細胞彷彿睡著一般，不啟動毒殺。 免疫療法的概念，便是利用抗體針對此「煞車」進行拆除。大夢初醒的免疫細胞，即可恢復清除腫瘤的大業。可想而知，免疫療法並非對所有患者均有奇效；以往總以為與癌症細胞本身突變數目較有關，近年卻發現，箇中妙趣又扯上腸道微生物。科學家分別搜集了對免疫療法反應佳與反應差的病人之糞便，植入腫瘤小鼠中。結果發現，前者受益於免疫治療，後者則無動於衷。
●Happily Ever After?!
發展神速的精準醫學，除了使人類受惠之外，自也帶來挑戰。首先，東方人與西方人的「體質」大不相同！「西醫」顧名思義起緣於西方，許多研究成果也來自西方的文獻，究竟適用於東方人否？2009年，全基因組關聯分析（GWAS, genome-wide association studies）的373篇研究中，涵蓋了170萬人，其中卻僅4%為非歐洲族裔；到了2016年，多達3500萬人的分析中，此數據小升到16%。東方人的資料庫，還是得依靠自身的研究來迎頭趕上了。
另一個挑戰則來自人類對生命複雜系統之欠缺完整認識。舉例而言，乙型阻斷劑（beta-blocker）Propranolol 對預防心臟病效果的研究中，統計顯示在24個月的追蹤期內，服藥組比起對照組的死亡率少了2.6%（7.2% v.s. 9.8%）。這樣的結果能否等同於每個人服藥後的死亡率減少2.6%？其中仍有太多未知數。
過去十年，標靶藥物蓬勃發展，但實際受惠的癌症病人，卻不到5%。更震撼的大約是，2002年到2014年美國食品藥物管理局通過的71種抗癌標靶藥，平均僅延長癌症病人生命2.5個月。背後仍有許多未解之謎，不免使精準醫學備受質疑。究竟它是對未來樂觀的允諾、抑或僅是政治炒作？改善人類健康的面向眾多，包括預防醫學的提倡、醫療資源的普及，都不是窮極所有新興療法就能達成的。
精準醫學能否成為人類的福音？或許與DNA的盤根錯節一樣深奧待解。
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本文整理自：107/06/09由周成功老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「基因、體質與精準醫學」演講內容。
