【探索19-8】客製你的健康:談基因、體質與精準醫學

講師|陽明大學基因體科學研究所教授 周成功
彙整撰文|沈君宜

「人類基因組計畫」在2003年已告竣工;但我們該當拿這約莫兩萬個基因、三十一億個鹼基怎麼辦?

●決定命運的「體質」

「人之異於禽獸者,幾兮!」是基因組解碼帶來的驚喜之一——事實上,人類與黑猩猩的基因,僅約百分之一點多的差異;而同屬人類的個體之間,差異自然更少了。然而,如此微小的差異,卻足使人人獨一無二;這便該歸功於單核苷酸多樣性(single-nucleotide polymorphism)」了。不同的遺傳密碼,產生了不同的胺基酸,進而影響了蛋白質結構,使其功能略有差異,由此產生不同的表現型。

舉例而言,每個人身邊總有大胃王瘦子,與彷彿呼吸都會胖的朋友。這得歸咎於每個人體內將葡萄糖轉化合成脂肪酸的速度不一,所產生之表現型差異。DNA中的單核苷酸多樣性彷彿個人體內的晶片,記錄了獨特的「身分證號碼」。如此說來便複雜了,而其實我們經常使用一白話的詞彙來表達這個概念——所謂「體質」。平日裡總難免說幾句「啊,他就是易胖體質」、「我的體質就是怕冷」;但事實上,少有人說得出這「體質」是什麼。基因科學的研究,恰好能和這祖宗傳下來的說法相互輝映。

結合了醫學以及流行病學,我們又有了更多的疑問。菸盒廣告上怵目驚心的「抽煙會導致肺癌」,但實際上難道所有老菸槍都終將罹癌?總有不少七八十歲的老先生老太太,不叼著菸就渾身不對勁,但依然生龍活虎,毫無疾病跡象。哪些遺傳資訊決定了這樣的「體質」?比較性研究歸類出兩群人,分別是長期抽菸後得到肺癌、以及沒有得到肺癌的人。經由分析兩群人遺傳資訊之差,或可明白哪些基因對吸菸者得到肺癌傾向的影響。

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●基因定序算出健康運?

基因組計畫完成後,我們開始有了個想像:也許有朝一日,初生的嬰兒除了出生證明之外,還可獲得一張大表,詳錄了他基因組中帶有的風險、需要格外當心的疾病。並進一步讓他能擬定生活的準則、趨吉避凶。

十多年的後基因組時代,科學家了解的又更多了。基因遠不止「父母各供應一條染色體」般直觀。基因組多樣性(genomic polymorphism)除了單核苷酸變異之外,基因序列拷貝組數多樣性(copy number variation)的角色亦浮上檯面。總說吃飯皇帝大,不同族群飲食習慣的差異,從唾液中的澱粉水解酶可見蛛絲馬跡。研究顯示,食物中澱粉含量多的族群(例如日本人),比起飲食中澱粉比例較低的族群,其澱粉酶基因序列拷貝組數顯著較多!

回到疾病與基因的關聯性,我們可以做個簡單假設:若某疾病族群的某一組基因型,以A1G1為多,而正常為罹病族群中,A2G2的比例較高,則A1G1基因變異可能與疾病相關。當然,下一步便是探討A1G1的作用機制,是否能合理解釋帶有此基因的人,較容易得病。

拿抗愛滋藥物Abacavir來說,對於少數人而言,它會導致嚴重的過敏反應。究竟什麼基因與此嚴重反應相關?後來的研究發現,是HLA-B*5701基因造成免疫系統的變異。這個基因在不同族群中存在的比例大有不同,印度族裔可高達10%,西歐也有5~7%,但日本卻逼近於0%。另一個例子是由陳垣崇教授與中研院合作,研究抗癲癇藥Carbemazepine在特定人身上所引發的強烈毒性反應,結果發現HLA-B*1502的變異。如今這個基因檢測,已經在健保規範下,成為用藥前的例行公事。

不但副作用與基因有關,基因對藥物的「作用」也有決定性的影響。比如C型肝炎使用PegIFN-alpha-2Bb加上ribavirin的治癒率,就與IL28B上一個位點的差異息息相關。其中非裔美國人的治癒率僅24%,遠遜於亞裔的76%。細究基因型,亞裔族群在此等位基因上為C的比例,近乎百分之百,非裔則只有四成。再進一步分析,若非裔美國人此等位基因為CC,其治癒率也會比同族群帶有TT或TC者,來得樂觀許多。

●癌症的剋星,基因知道?

精準醫學一個絕佳的例子,是發展多年的癌症標靶藥物。傳統化療為人詬病之處便是好壞通殺,而標靶藥物則標榜針對癌細胞的罩門。最經典的例子是慢性骨髓性白血病(CML, chronic myelogenous leukemia)。由於第9與第22號染色體的互換,產生了不正常的費城染色體(Philadelphia chromosome),進而製造出不正常的致癌蛋白Bcr-Abl。Bcr-Abl不但成為慢性骨髓性白血病的生物標記,亦成了藥物的「箭靶」。標靶藥Imatinib與傳統化療相比,五年追蹤的效果是懸殊的83%比30%。你會問,另外的17%呢?這群對標靶藥物的反應不佳者是個治療盲點,也可能是促使進一步研究的契機。

肺癌標靶藥Gefitinib在日本的臨床實驗中,縮小了50%病人的腫瘤;同樣的藥在美國,僅在5%的人身上見效。科學家找上了這5%的人,在他們的腫瘤上發現了共通點——表皮生長因子EGFR(epidermal growth factor)上的類似突變。東方的亞洲與日本,出現此基因變異的比例較高;Gefitinib在東方的角色,是以更形重要。如今,肺腺癌病人幾乎必定做癌細胞的基因檢測,爭取使用標靶藥物的機會。

人類是否即將攻克癌症?可惜的是,隨著標靶藥物的出現,癌細胞的生存之道即是加快突變、選擇出抗藥性,成了標靶藥物的惡夢。很多病人使用標靶藥的初期反應絕佳,一段時間後卻又兵敗如山倒。

即便如此,作為個人化、精準醫學的基礎,基因檢測技術仍舊躍上風口浪尖。從笨重如洗衣機的大小,到能玩弄鼓掌之間的輕巧,光是在外型上就進步不少。最新機型滿佈奈米孔洞,未有DNA通過時電流順暢流過;但DNA出現時,隨著ATCG大小不一,會對電流產生不同程度的影響。

更實際說來,從天價的基因定序,到只消一千美金,就可以買回來以USB的形式接上個人電腦,更是革命性突破。歐巴馬總統更曾在國會演說中,特別提及精準醫學的啟動(precisional medicine initiative)。

●體質的其他組成:表觀遺傳與微生物

我們如何想像未來的醫學?可能是走進診間,先取少量的DNA(或許只需要一滴血液),送交機器分析,提供個人化的醫學建議。

遺傳資訊的多樣性,能否等同於個人的「體質」?現代科學多半不支持此說。精卵結合瞬間,決定了泰半的體質;然而由精卵形成之後到胎兒發展完全之前,環境的影響亦如影隨形。《自然》(Nature)雜誌曾以一個聳動的標題「為父之過(The Sins of the Father)」來描述親代所受的環境刺激,可以透過表觀遺傳傳承給下一代。1973年10月1日,德國封鎖了荷蘭阿姆斯特丹的糧食進出口,造成嚴重的飢荒。雖說艱困,仍有不少嬰孩在這個時期出生﹔困苦的環境是否影響這些孩子的未來健康?長期的追蹤發現,有較高比例的人出現胰島素抗拒,且身材肥胖的比例亦較高。挨餓的母體,透過DNA的甲基化,造就了努力攝取養分的胎兒,長大後仍不忘當年「餓」。

我們身上的遺傳資訊,理當是父母的傳承﹔然分析人死亡時的遺傳資訊,卻遠遠超過當年來自父母的部分!由此引進一個有趣的假說——除了本身擁有的十兆細胞外,與人體共生的、多達九十兆的微生物(microbes),與我們的遺傳資訊亦有互動。身上每個部位,都有適合生存的微生物;它們的基因數總和可達百萬,也大勝人體的基因組。微生物的作用繁多,比如將口服藥轉換成活性代謝產物,或將它們去活性化。當然,藥物的作用也隨每個人身上所有的微生物(microbiota)不同而各異其趣。

令人煩惱的肥胖問題,除卻基因、飲食習慣的影響,腸道微生物也舉足輕重。若老鼠帶有一個肥胖基因ob,和野生老鼠體型無異;帶有一對ob,則體型較為肥胖。基因對體型的影響早就罪證確鑿;有趣的是,肥胖鼠與一般鼠的腸道菌叢也大不相同,而以硬皮門細菌(Firmicutes)的比例增加最為顯著。若不調整基因,改以西化飲食養胖小鼠,竟也能在腸道中,有類似發現。較多的硬皮門細菌是否構成肥胖的因素之一?雙胞胎研究提供了些許蛛絲馬跡。

一胖一瘦的雙胞胎兄弟/姐妹偶有所見,研究者施行「微生物移植(microbiota transplant)」——分別由兩人的糞便中萃取出腸道微生物,植入小鼠小鼠體內。結果獲得肥胖者微生物的小鼠,即使同樣食用高纖維低脂肪飲食,仍難逃肥胖下場,真真是「喝水都會胖」了。

腸道微生物與免疫系統也脫不了干係。免疫細胞與微生物隔著腸壁一牆之隔,也能彼此溝通。這樣的互動關係進行了無數年,卻隨當今火紅的癌症免疫療法(immunotherapy)再次聲名大噪。理論上,免疫細胞並非無法消滅不正常細胞;癌細胞的手法之一,便是遭遇免疫細胞時,除了本身表露癌細胞身份的表面抗原外,更自帶一「煞車」,使免疫細胞彷彿睡著一般,不啟動毒殺。 免疫療法的概念,便是利用抗體針對此「煞車」進行拆除。大夢初醒的免疫細胞,即可恢復清除腫瘤的大業。可想而知,免疫療法並非對所有患者均有奇效;以往總以為與癌症細胞本身突變數目較有關,近年卻發現,箇中妙趣又扯上腸道微生物。科學家分別搜集了對免疫療法反應佳與反應差的病人之糞便,植入腫瘤小鼠中。結果發現,前者受益於免疫治療,後者則無動於衷。

●Happily Ever After?!

發展神速的精準醫學,除了使人類受惠之外,自也帶來挑戰。首先,東方人與西方人的「體質」大不相同!「西醫」顧名思義起緣於西方,許多研究成果也來自西方的文獻,究竟適用於東方人否?2009年,全基因組關聯分析(GWAS, genome-wide association studies)的373篇研究中,涵蓋了170萬人,其中卻僅4%為非歐洲族裔;到了2016年,多達3500萬人的分析中,此數據小升到16%。東方人的資料庫,還是得依靠自身的研究來迎頭趕上了。

另一個挑戰則來自人類對生命複雜系統之欠缺完整認識。舉例而言,乙型阻斷劑(beta-blocker)Propranolol 對預防心臟病效果的研究中,統計顯示在24個月的追蹤期內,服藥組比起對照組的死亡率少了2.6%(7.2% v.s. 9.8%)。這樣的結果能否等同於每個人服藥後的死亡率減少2.6%?其中仍有太多未知數。

過去十年,標靶藥物蓬勃發展,但實際受惠的癌症病人,卻不到5%。更震撼的大約是,2002年到2014年美國食品藥物管理局通過的71種抗癌標靶藥,平均僅延長癌症病人生命2.5個月。背後仍有許多未解之謎,不免使精準醫學備受質疑。究竟它是對未來樂觀的允諾、抑或僅是政治炒作?改善人類健康的面向眾多,包括預防醫學的提倡、醫療資源的普及,都不是窮極所有新興療法就能達成的。

精準醫學能否成為人類的福音?或許與DNA的盤根錯節一樣深奧待解。

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本文整理自:107/06/09由周成功老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「基因、體質與精準醫學」演講內容。

 

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