【探索19-6】演奏DNA生命樂譜的交響樂團：表觀遺傳
講師｜中央研究院基因體研究中心研究員 阮麗蓉
彙整撰文｜謝季恆
●「大躍進」的一甲子
2016年11月美國職棒芝加哥小熊隊終於在睽違71年之後再次獲得世界大賽冠軍，這件事被 Science 期刊特別寫成專文，回顧上一次芝加哥小熊隊在1945年獲得冠軍之時，當時的學界還沒有解開DNA這令人驚艷的黃金雙螺旋結構。在過去的一甲子中，隨著DNA結構的解析，生命科學領域的研究成果可以說是從「蝸牛慢爬」到搭上了「太空梭」，在一轉眼間來到當年始料未及的高度。
DNA(去氧核醣核酸，deoxyribonucleic acid)，簡單用一句話形容就是「一種由眾生命體所共同擁有，乘載基因即遺傳密碼的化學巨分子」而「基因」，則是其上能表現功能的最小單位。繼1953年，DNA雙股螺旋結構的發表同時震撼學界及世界起；1972年，我們借鑑細菌，學會了「基因工程」；1990到2003，13年的期間裡我們完成人類的全基因體定序(Whole-genome sequencing, WGS)計畫，成功解碼長達30億鹼基的生命之書；1995年，「表觀遺傳」的崛起則將分子生物學推向一個嶄新的寬闊境界。
●表觀遺傳的生命意義
我們知道，我們體內的每一個細胞(生殖細胞除外)的細胞核內都藏有23對染色體，而其中的23條來自父親，另外的23條則源自於母親，如果將這些染色體完全攤開，其長度可長達2公尺多，而今它們卻能被濃縮在直徑只有幾微米的細胞核內，可知DNA包裹的重要性。如果我們將染色體的包裝逐層解開，最後我們會得到一段纏滿組蛋白(Histone)的雙股螺旋，也正是這些組蛋白和DNA之間的互動，其上不同的化學修飾決定了被它們所包裹的基因能否順利表現。這種在不影響DNA鹼基組成的前提下，由組蛋白修飾或鹼基修飾決定該段基因能否表達，繼而透過遺傳影響下一代的現象就稱之為「表觀遺傳」。綜觀人類全基因體定序所解出的30億個鹼基所組成的粗估2萬3千多個基因，事實上，在人體的每一個細胞中所表現的基因只有約3%，其他的基因則透過修飾陷入沉睡，也因為如此，我們的眼睛細胞才會只表現視覺相關的基因，心臟肌肉細胞則表現其相關基因而能擔起身體血液循環泵的重責大任。
●樂譜上的「注釋」記號
如果把人類基因體的30億個鹼基比喻為一本記載著交響樂曲的五線樂譜，那麼就像是樂譜扣掉了音符還存在著各式各樣諸如漸強、漸弱、休止符號、圓滑線等的注釋記號，指揮著不同的樂器該如何演奏一般，人類的基因體上也存在著不同的注釋記號，只不過它們是以化學基團的形式呈現，而這些化學基團所代表的指令則等待科學家去一一破譯並在瞭解後進一步的應用之。舉例來說，當細觀人類基因體的鹼基組成時，我們會發現其中存在著大量「
CG島」，即在一段基因的鹼基序列中會突然出現一段富含C、G鹼基的片段，這些C、G片段上的C鹼基特別容易被加上「甲基(-CH3)」，當它們被接上甲基時，這段基因就如同被下了「禁語令」般，失去轉錄表達的能力。
另外，那些負責包裹DNA的組蛋白上也有被寫上「注釋記號」的可能性。因為組蛋白上帶有正電荷，正好可以和DNA核苷酸上的負電荷彼此正負相吸，所以可以緊密的包裹DNA，當DNA被緊密包覆時，負責轉錄的酵素和那些協助轉錄的酵素就很難附著上去，也因此使這段DNA不表現；相對的，當組蛋白被乙醯基(-Ac)修飾時，由於組蛋白上的正電荷被中和，而稍微鬆開和DNA間的連結，也就是這個鬆開的間隙使該段基因有了被轉錄因子結合繼而表達基因產物的機會。
●精密的調控
事實上，當我們更進一步的去看這些DNA上的注釋記號，我們可以發現無論是負責去「書寫」這些記號的酵素，或是擔任「橡皮擦」的酵素都是被精密的調控著的。一般而言，這些注釋記號的書寫在一開始，是由一系列可以辨識特定鹼基序列的轉錄因子(Transcription factors)和調控型RNA負責「帶路」或是「佔位」，它們隨身牽著一群「盲劍客」共同調控蛋白(Coregulators)，這群盲劍客不問是非，青紅皂白，隨身攜帶著十八般武器，就像是行動航空母艦一樣，搭載著不同功能的酵素，比如ATP水解酶，可以提供能量用來鬆開組蛋白和DNA之間的連結；組蛋白修飾酵素，修飾組蛋白上的化學基團；甲基酶/去甲基酶，可以修飾DNA鹼基，任由帶路者把它們帶到既定的位置，盲劍客們就出手去修飾這段基因。另外，細胞內對於這些注釋記號的讀取也非常細緻，每一種注釋記號都有一群非常挑剔，專門尋找、配對的蛋白質負責辨認。比如說，有一種解碼蛋白就特別喜歡去找在組蛋白H3上第9個/第27個離胺酸(Lysine，單碼標示為K)被加上甲基(H3K9me/H3K27me)的來結合，當這個解碼蛋白找到對象時，就像是找到「仇人」了一樣，會立刻「落人來」抑制這段基因的轉錄；相對的，即使這些標示記號只是位移跑到相鄰的第4個離胺酸或是換戴上乙醯基的帽子，這種解碼蛋白就會不想理它，改由另一群解碼蛋白來負責讀取這些記號。
●小標記，大學問
儘管這些基因上的標示記號只是些奈米層級的小玩意兒，但是它們的影響層面之大遍及細胞層級，甚至是整個個體，更引發了許多大哉問。舉例來說，有一群基因名為「印記基因」，它們會依據來自父親或母親的不同而被標上不同的記號，繼而影響它們在生物體內的表現。在生命之初，負責形成生殖細胞的生殖母細胞會先將自己身上的標示記號通通洗掉，就像是傳說中過奈何橋投胎前要先喝一碗孟婆湯洗去前世記憶一般，之後在形成配子的過程中再依序加上標籤。而當精子和卵子結合形成受精卵時，又會再次洗去部分的標記，然後在懷孕的過程中依據母親子宮環境的不同重新加上註解，因此，當母親在懷孕期間嗑藥或是吸毒飲酒，所造成的影響是一口氣影響三代人，包含母親自己，肚子裡的胚胎，還有胚胎中正在形成的生殖細胞，遺毒甚深。有趣的是，表觀遺傳相關的調控酵素的發現甚至促進了其他非分子生物學領域的發展。過去，我們在複製桃莉羊後一直想複製我們分類上所歸屬的靈長類，卻一直無法成功，直到今年(2018年)年初，科學家終於透過去甲基酶克服複製動物的障礙，成功洗掉體細胞核上的標示記號而成功複製出世界上第一對複製猴─中中和華華。
另外癌症和許多先天性發育疾病也被發現和表觀遺傳存在著難以分割的關聯性，比如，奧格登綜合症來自印記基因的失調，而癌症腫瘤的形成往往和抑癌基因被「靜默」或致癌基因被「解放」導致細胞脫序失控有關。
表觀遺傳作為新興的科學研究領域，尚存在著許多未解之謎，阮麗蓉老師鼓勵未來的學子們在學習時多加留意課本所講述的已經解決的問題的時間和歷史背景以及現在極欲解出的燃眉之急，如此不只可以在科學研究的歷史長河中定位自己的位置，更可以從中發掘許多秘密，或許當時的問題無法解開只是技術未到，同樣的問題使用現在的儀器說不定便能迎刃而解呢!
--
本文整理自：107/5/26由阮麗蓉老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「演奏DNA生命樂譜的交響樂團：表觀遺傳」演講內容。
