【探索19-4】長生不老專賣店:端粒與端粒酶

■「長生不老專賣店:端粒與端粒酶」這個講題,借自於《長生不老專賣店——充滿希望與爭議的生技大夢》(天下文化,2006)一書的書名。這本書寫的是端粒和端粒酶的研究故事。本次探索講座的主講人——臺大醫學院微生物所的鄧述諄教授,就是這個領域的專家。什麼是端粒與端粒酶?端粒與端粒酶和老化及癌症有何關係?

圖片來源:Shutterstock

講師|臺大醫學院微生物學科暨研究所特聘教授 鄧述諄
彙整撰文|鄭兆庭

●DNA上的端粒與端粒酶

現今所有的生命,都是由原古時代的細胞經過複製和分裂循環而生的,這樣的循環被稱為細胞週期(cell cycle)。高等生物的細胞週期區分為G1、S、G2、M四個階段:G指的是停頓點(gap),停頓以準備下個階段所需的蛋白質;S是DNA合成(synthesis)的階段,也是端粒延長與端粒酶執行任務的時期;M則是細胞進行有絲分裂(mitosis)的階段。

端粒(telomere)的意思就是染色體的末端,科學家能利用染色的方法,標定出端粒在染色體上的位置。端粒主要的功能有二,其一是促進染色體末端的複製;其二則是保護作用,以免末端遭受細胞核內的酵素分解。

●端粒與端粒酶的發現

2009年的諾貝爾生理醫學獎頒給了麗莎白‧布萊克伯恩(Elizabeth Blackburn)、卡羅‧格雷德(Carol Greider)、傑克‧紹斯塔克(Jack Szostak)三位學者,表揚他們對於發現端粒和端粒酶的貢獻。其實,早在1930年代,赫爾曼‧馬勒(Hermann Muller)和芭芭拉‧麥克林托克(Barbara McClintock)兩位學者分別在研究果蠅和玉米的時候,皆發覺了染色體的末端會變得比較濃且膨脹的結構,他們將這個結構命名為端粒。但是一直要到1970年代,隨著先進顯微鏡問世以及分子生物學的發展,科學家才得以深入研究染色體的末端。

1965年時,雷納德‧海佛烈克(Leonard Hayflick)發表了一項後來被稱為海佛烈克極限(Hayflick limit)的發現。他將人類的體細胞移到培養皿中培養,一開始這些體細胞很正常的進行複製,但過了幾個週期之後,海佛烈克卻發現培養皿中的體細胞不再複製了,他便把這個現象稱為細胞衰老(cellular senescence)。直到1990年代,科學家才知道這個現象和細胞週期檢查點(checkpoint)有關。若細胞在檢查點階段發現了缺陷,整個細胞週期便會停止。

一般的DNA複製時,會從複製起始點的位置拆開雙股的結構,其中一股可以一路不間斷的完成複製,稱為領先股(leading strand);另一股則會斷斷續續的進行複製,這股被稱作岡崎片段(Okazaki fragment)。岡崎片段最尾端上的DNA引子(primer)在被剔除以後,因為沒有另一段DNA跟尾端黏著而會產生DNA上的空缺。這空缺會隨著複製次數而增大,而當空缺大到染色體末端過短時,就會誘發上述的檢查點機制,停止細胞複製。此現象即為「染色體末端複製的問題」。

1971至1972年間,俄國生物學家歐尼羅可夫(Alexey Olovnikov)和詹姆士‧華生(James Watson)各自獨立提出了「解決染色體末端複製問題的機制」,說明細胞面對上述問題的解決機制。多數細胞是利用端粒酶(telomerase),少部分則是以重組的機制來延長染色體的末端。不過,大部分的體細胞出現複製危機時,並不會做出端粒酶,少部分如癌細胞才會出現不死的狀態。

●掌握生物壽命的端粒酶

1980年代開始,科學家(如布萊克伯恩和紹斯塔克)做了不同物種的染色體末端DNA定序,進而發覺其中的結構。他們發現各物種的端粒都是帶有大量的鳥糞嘌呤且重複的序列(G-rich sequence)。DNA上G和T之間的三個氫鍵的結合較A和C之間的雙氫鍵更為穩定。

上面提到的布萊克伯恩和格雷德,則在1985年發表了關於端粒酶活性的研究。之後經過科學家多方的合作和研究,終於在1997年的時候找到了端粒酶,不過諾貝爾獎並沒有頒給找出端粒酶的科學家,而是頒給提出這個概念的學者。端粒酶以RNA當作模板,是用來延長端粒DNA的反轉錄酶。端粒的重複序列是因為端粒酶中的模板不斷重複接上相同的序列,用以保護染色體的末端。

●端粒酶是治療癌症的關鍵?

科學家在85至90%的癌細胞中,發現端粒酶大量表現。剩下的癌細胞中,卻發現端粒的長短不一,這個就是上述的重組機制(ALT pathway)。重組的方式是以另一個染色體的末端為模板來延長這個染色體的末端,故是以DNA為模板,這點不同於端粒酶。

科學家已知染色體末端的長度和老化現象具有關聯性,端粒越長的人存活的時間越長。一旦細胞不再複製,生理機制便會出現問題。端粒酶也和癌細胞能不斷複製的特點息息相關,癌細胞會調控活化端粒酶的基因。換言之,為了長生不老修補人體細胞損傷的同時,也是增加罹癌的風險。

●展望

演講最後鄧述諄教授提醒聽眾,生老病死其實已經經由演化達到最適化(optimized),過度的人為介入不見得有益。為了治療癌症,我們需要抑制端粒酶的基因,而為了長生不老增進某器官的運作,又得促進這些基因。不過,在染色體的末端上,實際上有百餘種酵素在作用,因此這個領域仍然需要更多的研究來釐清它們的運作機制,方能避免如瞎子摸象般的治療。

 

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本文整理自:107/4/21由鄧述諄老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「長生不老專賣店:端粒與端粒酶」演講內容。

 

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