哪個疾病是CRISPR欽點的幸運兒？

■ CRISPR 所帶來的基因治療願景如此讓人期待，哪些疾病會是讓科學家躍躍欲試的幸運兒，成為這劃時代醫療新策略的敲門磚呢？

撰文｜駱宛琳

細胞核內帶有的基因體訊息像是已經寫好的劇本，左右著細胞的表現型態與功能。雖然，我們無法對這套劇本裡的所有細節都知之甚詳，但對劇本裡的某些章節段落，倒是將底細摸得極其透徹。目前相關科學研究，不但知道哪一段基因序列出了錯，會導致蛋白質功能不全或調控失常；還知道該如何組合 A、T、C、G 鹼基對，好讓表現出來的蛋白質能執行特定功能。默默地，科學家似乎學會了另一種語言，學會溝通著基因序列，來解碼蛋白質表現、還有細胞功能與型態。

如果能夠直接在細胞內基因體上「編輯」基因序列，不論是將突變而導致的錯誤基因訊息加以更正，或是增添有用的訊息，讓細胞能夠扭轉病理上的劣勢，都是「基因治療」的新天堂樂園。但縱然科學家已經知道劇本該如何改寫，卻一直苦於巧婦難為無米之炊。要直接編輯細胞內的基因訊息，是難如登天的挑戰。

但近幾年逐漸成熟的 CRISPR 新技術，倒是像終於睡醒的神燈內精靈，似乎已經隨時準備好吹響「基因治療」新紀元來臨的號角。在藥廠、生技公司與學術界都躍躍欲試的此刻，是哪些疾病被 CRISPR 這隻神燈精靈恰恰好選中，擔綱劃時代醫療的首批試金石呢？

其一，就是多年來盤踞十大死因之首，當仁不讓穩坐第一名的的惡性腫瘤。

2016年十月底，中國就已一馬當先地將 CRISPR 用於臨床治療的可能性，由科學家的痴夢帶到現實中。中國成都四川大學的盧鈾博士，在華西醫院開始了全球第一起以 CRISPR 為治療主軸的臨床試驗。盧鈾博士以被診斷出罹有非小細胞肺癌，且發現腫瘤已轉移的患者為受試者。在他們的治療策略裡，打算利用 CRISPR 技術，在實驗室裡將 PD-1 基因從受試者自身的T細胞內剔除掉，然後再將 PD-1 基因剔除的T細胞培養到一定數量之後，重新注射回患者體內。

為什麼是將焦點放在 PD-1 呢？免疫系統要能好好發揮所長的最主要守則，就是能分辨「敵」、「我」，以免在抵抗入侵病原菌的時候，誤擊自身細胞而導致自體免疫反應。而為了徹底執行這條大原則，免疫反應佈下許多的「檢查站」（checkpoints），而 PD-1 蛋白質就是其中之一。PD-1 蛋白質像是T細胞的煞車一樣；因為我們自身細胞都會表現 PD-1 的受質 PD-L1，當 PD-1 和其受體 PD-L1 結合之後，啟動的訊息傳遞會告訴 T 細胞：「這是自己人啦！」，而抑制 T 細胞免疫反應。許多的腫瘤細胞，也就依樣畫葫蘆地表現大量的PD-L1，企圖以披著羊皮的狼之姿矇騙過關，好躲過T細胞的攻擊。因此，許多臨床試驗都以利用抗體來阻斷 PD-1 或是 PD-L1 所傳遞的抑制訊息為志，也都屢屢有好消息斬獲。以阻斷 PD-1 訊息抑制劑為例，兩株抗體藥 Pembrolizumab 和 Nivolumab，在治療非小細胞肺癌、皮膚癌中的黑色素瘤，與其他惡性腫瘤上，都已有顯著成效。

既然已知阻斷 PD-1 對於治療非小細胞肺癌是成功的策略，盧鈾博士所主導的 CRISPR 臨床試驗，自然就讓人很期待最終結果。理論上，利用 CRISPR 技術剔除掉T細胞內的 PD-1 基因，會讓 T 細胞殺戮腫瘤細胞的功力大增。而且，因為是使用患者自己的 T 細胞，也就不用擔心會有移植排斥的副作用，這也是 CRISPR 治療讓科學家眼睛發亮的重點之一。

盧鈾博士計畫觀察患者半年，以監測CRISPR治療策略在臨床上的安全性為主要考量；同時，他也將受試者分為接受兩個治療周期、與三個、四個治療週期三組，藉機探討注射回患者體內的T細胞「量」，是不是和治療成效有正相關。據聞，第一個受試者已在2016年十月底接受了第一劑注射，至於成效如何，應該可以說是整個世界都在引頸期待。

但，身為 CRISPR 發源地的美國，自然不會讓中國專美於前。目前，由美國賓州大學（UPenn）、加州大學舊金山分校（UCSF），與德州大學安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）合作的臨床試驗第一期計畫，等美國食品藥物監督管理局（FDA）審核通過其試驗用新藥的申請之後，打算在2017年上半年鳴槍起跑。

不同於中國盧鈾博士的臨床試驗，美國這三學術巨頭打算將矛頭對準多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、黑色素瘤（melanoma），與肉瘤（sarcoma）。除了利用 CRISPR 技術將患者自身 T 細胞的 PD-1 基因剔除掉，研究人員還打算一併刪掉細胞上的 T 細胞抗原受體（T cell receptor，也就是常見的 TCR）。T 細胞抗原受體（TCR）可能是T細胞上最重要的受體，決定著 T 細胞所能夠辨認的抗原專一性是何方神聖。因此，如果 T 細胞群上的 T 細胞抗原受體通通剔除掉，就像是把原來能辨認包羅萬象千奇百怪病原菌抗原的 T 細胞，專一性通通歸零，讓研究人員可以做一件超級酷的事：把能夠辨認「腫瘤抗原」的 T 細胞抗原受體，狸貓換太子般的放回去。

而在美國這個臨床試驗裡，研究人員打算把能夠辨認腫瘤抗原「NY-ESO-1」的T細胞抗原受體放回患者自身的T細胞內。加上這些被改造的T細胞不再能夠表現 PD-1，就等於是在超級戰士裝了 GPS 定位系統，能夠準確遙控這些超級戰士找到腫瘤細胞的隱匿處，好將腫瘤細胞通通殲滅，是困難度高、但也更有戰略意義的臨床試驗。

除了癌症，許多先天遺傳性疾病也是藥廠與生技公司躍躍欲試的範疇。像是鐮刀型貧血（sickle cell diseases）、遺傳先天性視網膜失養症中的萊伯氏先天性黑矇症（Leber congenital amaurosis），與由轉甲狀腺蛋白變異所導致的澱粉樣蛋白疾病（transthyretin amyloidosis），也都分別有臨床試驗的試驗用新藥申請案，在等美國食品藥物監督管理局通過之後，就能推行了呢！讓我們一起期待 CRISPR 所許諾的基因治療新紀元，真的如預期中般威力無窮吧！

參考資料：

1. You Lu. PD-1 knockout engineered T cells for metastatic non-small lung cancer. ClinicalTrials.gov.
2. Sheridan C. CRISPR therapeutics push into human testing. Nat Biotechnol. 2017 Jan 10;35(1):3-5. doi: 10.1038/nbt0117-3.
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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。