哪個疾病是CRISPR欽點的幸運兒?

■ CRISPR 所帶來的基因治療願景如此讓人期待,哪些疾病會是讓科學家躍躍欲試的幸運兒,成為這劃時代醫療新策略的敲門磚呢?

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撰文|駱宛琳

細胞核內帶有的基因體訊息像是已經寫好的劇本,左右著細胞的表現型態與功能。雖然,我們無法對這套劇本裡的所有細節都知之甚詳,但對劇本裡的某些章節段落,倒是將底細摸得極其透徹。目前相關科學研究,不但知道哪一段基因序列出了錯,會導致蛋白質功能不全或調控失常;還知道該如何組合 A、T、C、G 鹼基對,好讓表現出來的蛋白質能執行特定功能。默默地,科學家似乎學會了另一種語言,學會溝通著基因序列,來解碼蛋白質表現、還有細胞功能與型態。

如果能夠直接在細胞內基因體上「編輯」基因序列,不論是將突變而導致的錯誤基因訊息加以更正,或是增添有用的訊息,讓細胞能夠扭轉病理上的劣勢,都是「基因治療」的新天堂樂園。但縱然科學家已經知道劇本該如何改寫,卻一直苦於巧婦難為無米之炊。要直接編輯細胞內的基因訊息,是難如登天的挑戰。

但近幾年逐漸成熟的 CRISPR 新技術,倒是像終於睡醒的神燈內精靈,似乎已經隨時準備好吹響「基因治療」新紀元來臨的號角。在藥廠、生技公司與學術界都躍躍欲試的此刻,是哪些疾病被 CRISPR 這隻神燈精靈恰恰好選中,擔綱劃時代醫療的首批試金石呢?

其一,就是多年來盤踞十大死因之首,當仁不讓穩坐第一名的的惡性腫瘤。

2016年十月底,中國就已一馬當先地將 CRISPR 用於臨床治療的可能性,由科學家的痴夢帶到現實中。中國成都四川大學的盧鈾博士,在華西醫院開始了全球第一起以 CRISPR 為治療主軸的臨床試驗。盧鈾博士以被診斷出罹有非小細胞肺癌,且發現腫瘤已轉移的患者為受試者。在他們的治療策略裡,打算利用 CRISPR 技術,在實驗室裡將 PD-1 基因從受試者自身的T細胞內剔除掉,然後再將 PD-1 基因剔除的T細胞培養到一定數量之後,重新注射回患者體內。

為什麼是將焦點放在 PD-1 呢?免疫系統要能好好發揮所長的最主要守則,就是能分辨「敵」、「我」,以免在抵抗入侵病原菌的時候,誤擊自身細胞而導致自體免疫反應。而為了徹底執行這條大原則,免疫反應佈下許多的「檢查站」(checkpoints),而 PD-1 蛋白質就是其中之一。PD-1 蛋白質像是T細胞的煞車一樣;因為我們自身細胞都會表現 PD-1 的受質 PD-L1,當 PD-1 和其受體 PD-L1 結合之後,啟動的訊息傳遞會告訴 T 細胞:「這是自己人啦!」,而抑制 T 細胞免疫反應。許多的腫瘤細胞,也就依樣畫葫蘆地表現大量的PD-L1,企圖以披著羊皮的狼之姿矇騙過關,好躲過T細胞的攻擊。因此,許多臨床試驗都以利用抗體來阻斷 PD-1 或是 PD-L1 所傳遞的抑制訊息為志,也都屢屢有好消息斬獲。以阻斷 PD-1 訊息抑制劑為例,兩株抗體藥 Pembrolizumab 和 Nivolumab,在治療非小細胞肺癌、皮膚癌中的黑色素瘤,與其他惡性腫瘤上,都已有顯著成效。

既然已知阻斷 PD-1 對於治療非小細胞肺癌是成功的策略,盧鈾博士所主導的 CRISPR 臨床試驗,自然就讓人很期待最終結果。理論上,利用 CRISPR 技術剔除掉T細胞內的 PD-1 基因,會讓 T 細胞殺戮腫瘤細胞的功力大增。而且,因為是使用患者自己的 T 細胞,也就不用擔心會有移植排斥的副作用,這也是 CRISPR 治療讓科學家眼睛發亮的重點之一。

盧鈾博士計畫觀察患者半年,以監測CRISPR治療策略在臨床上的安全性為主要考量;同時,他也將受試者分為接受兩個治療周期、與三個、四個治療週期三組,藉機探討注射回患者體內的T細胞「量」,是不是和治療成效有正相關。據聞,第一個受試者已在2016年十月底接受了第一劑注射,至於成效如何,應該可以說是整個世界都在引頸期待。

但,身為 CRISPR 發源地的美國,自然不會讓中國專美於前。目前,由美國賓州大學(UPenn)、加州大學舊金山分校(UCSF),與德州大學安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)合作的臨床試驗第一期計畫,等美國食品藥物監督管理局(FDA)審核通過其試驗用新藥的申請之後,打算在2017年上半年鳴槍起跑。

不同於中國盧鈾博士的臨床試驗,美國這三學術巨頭打算將矛頭對準多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、黑色素瘤(melanoma),與肉瘤(sarcoma)。除了利用 CRISPR 技術將患者自身 T 細胞的 PD-1 基因剔除掉,研究人員還打算一併刪掉細胞上的 T 細胞抗原受體(T cell receptor,也就是常見的 TCR)。T 細胞抗原受體(TCR)可能是T細胞上最重要的受體,決定著 T 細胞所能夠辨認的抗原專一性是何方神聖。因此,如果 T 細胞群上的 T 細胞抗原受體通通剔除掉,就像是把原來能辨認包羅萬象千奇百怪病原菌抗原的 T 細胞,專一性通通歸零,讓研究人員可以做一件超級酷的事:把能夠辨認「腫瘤抗原」的 T 細胞抗原受體,狸貓換太子般的放回去。

而在美國這個臨床試驗裡,研究人員打算把能夠辨認腫瘤抗原「NY-ESO-1」的T細胞抗原受體放回患者自身的T細胞內。加上這些被改造的T細胞不再能夠表現 PD-1,就等於是在超級戰士裝了 GPS 定位系統,能夠準確遙控這些超級戰士找到腫瘤細胞的隱匿處,好將腫瘤細胞通通殲滅,是困難度高、但也更有戰略意義的臨床試驗。

除了癌症,許多先天遺傳性疾病也是藥廠與生技公司躍躍欲試的範疇。像是鐮刀型貧血(sickle cell diseases)、遺傳先天性視網膜失養症中的萊伯氏先天性黑矇症(Leber congenital amaurosis),與由轉甲狀腺蛋白變異所導致的澱粉樣蛋白疾病(transthyretin amyloidosis),也都分別有臨床試驗的試驗用新藥申請案,在等美國食品藥物監督管理局通過之後,就能推行了呢!讓我們一起期待 CRISPR 所許諾的基因治療新紀元,真的如預期中般威力無窮吧!

 

參考資料:

  1. You Lu. PD-1 knockout engineered T cells for metastatic non-small lung cancer. ClinicalTrials.gov.
  2. Sheridan C. CRISPR therapeutics push into human testing. Nat Biotechnol. 2017 Jan 10;35(1):3-5. doi: 10.1038/nbt0117-3.
  3. Cyranoski D. CRISPR gene-editing tested in a person for the first time. Nature. 2016 Nov 24;539(7630):479. doi: 10.1038/nature.2016.20988.
  4. First-in-human CRISPR trial. Nat Biotechnol. 2016 Aug 9;34(8):796. doi: 10.1038/nbt0816-796a. PMID: 27504762
  5. Cyranoski D. Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial. Nature. 2016 Jul 28;535(7613):476-7. doi: 10.1038/nature.2016.20302. PMID: 27466105
  6. Ledford H. CRISPR: gene editing is just the beginning. Nature. 2016 Mar 10;531(7593):156-9. doi: 10.1038/531156a. PMID: 26961639
  7. Dever DP, et al. CRISPR/Cas9 β-globin gene targeting in human haematopoietic stem cells. Nature. 2016 Nov 17;539(7629):384-389. doi: 10.1038/nature20134.
  8. Rapoport AP, et al. NY-ESO-1-specific TCR-engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma. Nat Med. 2015 Aug;21(8):914-21. doi: 10.1038/nm.3910.
  9. DeWitt MA, et al. Selection-free genome editing of the sickle mutation in human adult hematopoietic stem/progenitor cells. Sci Transl Med. 2016 Oct 12;8(360):360ra134. PMID: 27733558

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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