快樂會遺傳嗎？從思覺失調症的基因地圖談起

■去年皮克斯動畫工作室出了一部好精彩的動畫「腦筋急轉彎」。動畫裡面，把我們的七情六慾具像成五個角色：樂樂、憂憂、厭厭、驚驚跟怒怒。不過，每個人精神狀態與心情容易喜怒哀樂的特質都不一樣，我們真的能夠像把文件歸檔一樣，好好的在遺傳基因層次上把這些特質分門別類嗎？

撰文｜駱宛琳

有的人愛哭、有的人笑點低，有的人容易火山爆發，有的人容易受驚或擔憂，這些不同的個人特質，有可能在基因表現的層次上找到蛛絲馬跡嗎？在回答這個看似遠在天邊的問題前，我們先來看看精神科學研究上，為什麼對每個人的基因序列對精神健康狀況這麼感興趣。

人類大腦極其複雜，目前所知都像是滄海一粟。但在臨床上，神經精神失調相關疾病，似乎很大一部分都受到遺傳因子的影響。以思覺失調症（schizophrenia）和躁鬱症（bipolar disorder）為例，相較於環境因子或其他因素的影響程度，遺傳因子這雙黑手在背後推波助瀾的風險，估計約佔60%。如果概括所有神經精神疾病的話，肇因於遺傳因子的風險機率約為48%。所謂來自遺傳因子的風險，是指有些藉由遺傳而帶有的基因變異（genetic variation），會顯著的增加個體得到某一特定疾病的機率（跟環境因子或是其他不是由遺傳而得到的基因變異比起來）。

值得注意的是，基因變異是每個人類個體所帶有的獨特基因體的「特徵」而已。基因變異不一定是基因「突變」，分布最廣的變異可能是「單一核苷酸多型性」，另外還有「重複序列」，或是「拷貝數變異」。要詮釋、分析廣大群體的基因變異特徵都要非常謹慎小心，否則很像在拿著賞鳥用的望遠鏡找另一個銀河系裡的小王子。

也正因為如此，共同心智協會（CommonMind Consortium）最近在 Nature Neuroscience  所發表的一篇研究備受矚目。這篇研究想知道是不是有哪些基因，會增加罹患思覺失調症的風險。

基因座有點像是基因的 GPS 座標位置，可以幫助研究人員定位基因在染色體上的所在處。在2014年時，Nature 上有篇研究，利用全基因體關聯性研究（genome-wide association study，又稱 GWAS）分析思覺失調症的風險基因。經過比較36000個思覺失調症病患，與11萬個健康人的檢體，在茫茫基因海裡撈到了108條「壞漢」基因座。但這結果，卻也只是以管窺天。

每一個 GWAS 全基因體關聯性研究所找到的可疑「致病高風險」基因座位置，都是染色體上的一段區間，而該區段通常會包含很多個不同的基因，而且可以涵蓋多達數十個到上百個不同的基因變異。正因為這些基因變異彼此緊靠在一起，就像是世代比鄰而居的好邊厝，很難在有性生殖的減數分裂中，靠著染色體重組而分開。所以，GWAS 實驗結果裡找到跟罹病相關的高風險基因座區段，除了潛在的「真・罪魁禍首」，還有一大票躺著也中槍的基因路人甲。

那要怎樣知道哪些 GWAS 條列出來的候選基因，真的跟思覺失調症罹病率有相關呢？說到共同心智協會最強大的資源，就是存有目前最多、超過一千多個人類大腦檢體。每一份檢體都被拿去做各種不同的分析：全基因體定序、大腦各區的基因表現量，還有會影響到基因表達的染色體上的組織蛋白修飾、與染色質絲是鬆散（易於 RNA 轉錄）還是壓縮的結構狀態。

因此，研究人員在分析了258個思覺失調症與279個健康人的大腦檢體之後，可以將GWAS所條列出來的高風險基因，和其他實驗數據交叉比對，來確定在基因層次上所分析到的基因變異，確實有反應在大腦特定區域的RNA表現上。如果，某一個基因變異的確影響到了大腦細胞的基因表現量，就可以更有信心的確認該基因和思覺失調症有關聯性。

雖然人類基因表現極為複雜，使得光看大腦內基因表現量也不見得能提供準確的分析。但此研究最強悍的絕招是，利用「檢體量」海戰術，來提供強大的統計檢定力！最後，研究人員成功把目標限縮到19個基因座區段，並且其中8個基因座裡，都只有一個最可能的罪魁禍首基因。

他們接著在斑馬魚動物實驗裡，調控其中五個基因的表現。而改變其中三個基因的表現，果真影響斑馬魚神經系統的發育。

如果，思覺失調症有了遺傳基因上的解釋基礎，那比較正面的情緒特質，像是「快樂」呢？在 Molecular Psychiatry 上的另外一篇研究，也找到容易快樂的基因呢！他們發現容易快樂、與正面思考的受試者，帶有一個基因多型性rs322931，會影響到附近一個microRNA的表現（miR-181a）。帶有此基因多型性的受試者在受到正向刺激的時候，大腦深層處管理情緒的區域（像是腹側紋狀體和杏仁核）會被強烈活化，而且在恐懼制約的相關實驗中，也比較容易接收到安全感的暗示。

這兩篇有趣的研究，都讓我們對遺傳因子在大腦做出情緒、精神狀態反應裡的角色，有了更進一步的瞭解呢。

原始論文：
關於思覺失調症：Fromer M, Roussos P, Sieberts SK, et al. Gene expression elucidates functional impact of polygenic risk for schizophrenia. Nat Neurosci. 2016 Nov;19(11):1442-1453. doi: 10.1038/nn.4399. Epub 2016 Sep 26.
關於快樂的基因：Wingo AP, et al.  Genome-wide association study of positive emotion identifies a genetic variant and a role for microRNAs. Mol Psychiatry. 2016 Sep 6. doi: 10.1038/mp.2016.143.  

參考資料：

1. Gandal MJ, et al. The road to precision psychiatry: translating genetics into disease mechanisms. Nat Neurosci. 2016 Oct 26;19(11):1397-1407. doi: 10.1038/nn.4409. Review.
2. Albert FW. Brains, genes and power. Nat Neurosci. 2016 Oct 26;19(11):1428-1430. doi: 10.1038/nn.4424.
3. O'Donovan MC, Owen MJ. The implications of the shared genetics of psychiatric disorders. Nat Med. 2016 Nov;22(11):1214-1219. doi: 10.1038/nm.4196.
4. Gratten J. Rare variants are common in schizophrenia. Nat Neurosci. 2016 Oct 26;19(11):1426-1428. doi: 10.1038/nn.4422.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。