【探索16-3】生之奧祕，胚胎發育如何塑造身體？
講師｜中研院分子生物所特聘研究員 孫以瀚
撰文｜游伊甄
●從一顆受精卵到身體三軸線
一個胚胎的發育，隱含著生命的奧秘。研究胚胎發育，會挑戰我們對於動物身體型態的想像，人有五官、雙手雙腳等。就連科幻片裡的外星生物，ET或異形也多從我們都習以為常的動物樣貌發想。生命有多少種可能呢？回到5億年前寒武紀的伯吉斯頁岩化石，推測出多樣的身體型態，比現今想像中的外星人還要詭異。
一顆受精卵細胞成長為2顆、4顆、一團細胞，乃至發展為成熟的個體。為什麼會長成這個樣子？這個過程包含了許多有趣的問題：細胞怎麼知道頭長在哪裡？各個身體的器官要長在什麼位置呢？
今日高等動物常見的身體特徵，有頭尾、背腹（靠近地面側和遠離地面側）、近遠XYZ三條軸線，左右兩側對稱、身體分節、有可運動的附肢。我們希望獲知人類的生之奧秘，但是，人類實驗會涉及複雜的倫理議題，為了探求答案，科學家們借助果蠅、老鼠等系統的研究，找出胚胎發育的基本機制，科學家發現這跟人類的發育機制甚至與疾病密切相關。
●胚胎之始，頭長在哪裡？
在演化上，最初的生物可能只是不太分化的一團細胞，它的運動還沒有一定的方向。一旦發展出特定的運動方向，能夠分出前後，身體的型態隨之分化，例如，為了要偵測環境，眼睛等感覺器官放在身體前端，為了訊息傳遞的效率，腦部位置靠近感覺器官，於是身體出現了頭尾兩端的分工。
科學家觀察生命週期約12天、受精卵長成幼蟲只需要1天的黑腹果蠅（又稱為：黃果蠅），研究胚胎是怎麼決定身體的頭在哪裡？胚胎發育的研究無法透過觀察正常的胚胎發育而知，反而是觀察了基因突變造成的特殊狀況，或是以不同的生物比較差異，推論可能的發育機制。黑腹果蠅的身體從胚胎開始就有頭尾、胸腹之分，科學家發現黑腹果蠅的一個特別的致死突變種沒有頭，但有兩個尾端，稱之為bcd基因突變胚胎。而bcd基因突變胚胎，係來自於帶有bcd突變的母親。Bcd是決定胚胎前-後體軸的基因產物，如果從正常的卵的前端，用細針抽出細胞質，注入突變胚胎，可以救活這個突變種，讓多出的尾端回復為頭端。
科學家透過染色觀察bcdRNA濃度，發現bcdRNA侷限在卵的前端（頭部位置），蛋白質由前到後逐漸下降，不同的濃度會激活不同的基因、影響發育。接著衍生的問題是：bcdRNA怎麼知道要聚集於卵的哪一端？bcdRNA依賴其特殊結構，被X蛋白辨識並聚集在頭端。這表示X蛋白得先聚在頭端，那麼，頭端有什麼特別？檢視果蠅的卵巢管，胚胎的頭尾體軸是來自母親的頭尾體軸，果蠅的卵子在未受精之前，就已經有前後、背腹之分，完全由母親的基因所決定。
●脊椎動物如何決定體軸？
那麼脊椎動物呢？以兩棲類的青蛙為例，卵的受精、胚胎發育都在體外，便於觀察。青蛙受精卵的身體軸線，是由精子進入的位置所決定，精子從動物極進入，造成皮質向精子進入點旋轉，皮質旋轉形成灰月區，激活了背側訊號。灰月區是決定胚胎正常發展的重要區域。受精卵透過一連串的細胞分裂發育成均勻對稱的一球細胞，這細胞球接著在內部產生空腔，從灰月區一側向內凹入，形成兩層細胞。這個凹處最終將發育成口-消化道-肛門整條身體軸線。
Hans Spemann和其學生Hilde Mangold對腸胚期的細胞做移植實驗，發現有一處Organizer細胞移植到胚胎的另一側，可以指揮周邊細胞發育，分化出體軸，在實驗中長出連體嬰蝌蚪。Spemann因此獲得1935年諾貝爾獎。至於，青蛙的胚胎是如何決定頭尾體軸的呢？這個問題尚無定論，推測是植物性半極，卵黃較重，因地心引力向下，自然形成一個軸線。
哺乳動物體軸的決定，目前也未有定論。但是我們可以從目前已知九帶穿山甲有同卵四胞胎、人類有同卵五胞胎，來推測哺乳動物的受精卵分裂到8細胞時，可能仍然完全相同。
●渴望再生：雞爪、蠑螈腳、蟑螂腿
我們所習以為常的身體型態，是怎麼去控制，而能夠適當的發育出身體器官的數目跟位置？從果蠅胚胎的體節化可以發現，胚胎會進行一連串基因調控，將身體分成14個小單元，即14個體節，每個體節有不同的基因表現，第二胸節長翅膀、第三胸節則長平衡棒。假如Ubx基因發生突變，果蠅會長出兩對翅膀，第三胸節發育成為第二胸節，顯示這兩個型態差異甚大的體節之差異只在一個基因。研究胚胎體節分割的 Christiane Nüsslein-Volhard與Eric F. Wieschaus，與研究 Ubx 突變的Edward Lewis共同於1995獲得諾貝爾醫學獎。
Ubx 屬於一群Hox基因，後人果蠅擁有一串Hox基因，哺乳動物的小鼠及人類則有四串，在哺乳動物中Hox基因群的表現差異決定身體不同部位的差異，例如不同脊椎的發育。以雞翅的發育為例，胚胎上有四個小突起，將會長出前後肢，分別是翅膀跟腿。前肢和後肢的結構從身體近端到遠端依序為：一根骨頭、兩根骨頭、三根指骨。前肢後肢的位置也是由Hox基因所決定，透過控制基因，可以讓雞多長出一支雞翅或一支雞腿。
少數動物的身體組織可以再生。切掉蠑螈的肢體來做實驗，蠑螈的肢體會從癒傷組織處長回來。科學家將蠑螈的一肢切斷後，將傷口端塞到肚子處，等癒合後再將外面的部分切斷，這時切斷的手臂是近遠端顛倒的，但是新傷口仍會從身體的近端往遠端長出少掉的部分。這表示蠑螈的手臂細胞能夠辨別自己在手臂上面的相對位置（座標），以及旁邊細胞的座標，從而把少掉的細胞補回來。蟑螂腿也能夠再生，而且同樣能夠辨認方向性，能夠把少掉的座標由近端到遠端補回來。這些實驗顯示從昆蟲到脊椎動物在發育中都能建立類似的座標系統用以區別身體各部位細胞的相對位置。
●身體之塑造，生之奧祕
身體各部分的生長速度可以不同。人類胎兒的頭佔身體的比例很大，成人的頭占比例小。兒童時期五五身，成人後則四肢長。蝙蝠的指節生長很快速，長的很長，中間有皮膜，有利於飛行。沙皮狗的表皮生長速度則遠高過其軀幹成長，因而形成表皮皺褶。這些例子顯示身體不同部位的生長速度可以獨立調控，但不同部位的生長也可以協調，維持整體的型態一致。
很多生物的身體都有左右不對稱的現象。人類的軀幹及內臟左右不對稱，突變類型有：左右相反、橫膈膜上方左右相反、橫膈膜以下左右相反等。左右不對稱現象在胚胎的早期就可以觀察到，目前的研究發跟纖毛的運動有關，在早期胚胎的某一區，可能纖毛的擺動有一致的方向性，造成某些控制發育的因子向一側聚集，形成左右之分。
胚胎如何發育、身體如何塑形，這裡頭有問不完的問題，許多經典的實驗也需要被重新審視、追問，有趣及重要如同無盡寶藏等待人們去挖掘。
--
本文整理自：105/10/22 由孫以瀚老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「胚胎發育之身體塑形」演講內容。
