【醫學研究】腦內一針扭轉乾坤--治療糖尿病?從腦下手。

■科學家一直在尋找其他可能的治療策略,期待能夠有效、永久的治癒第二型糖尿病。其中一種在研發中的治療策略,便想要從腦下手。

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撰文|駱宛琳

第二型糖尿病在現在社會裡,是既普遍又讓人頭痛的「現代文明病」。為什麼要特別強調是「第二型」糖尿病呢?我們先來看看第一型糖尿病吧。第一型糖尿病患者,往往因為胰臟內負責製造胰島素的細胞被免疫系統攻擊,而無法正常製造胰島素。胰島素像是細胞的「定時自動餵食器」,可以讓血液裡的葡萄糖進入細胞中,作為細胞執行功能的能量。當第一型糖尿病患者無法自行製造胰島素的時候,血液裡的葡萄糖無法進入細胞,細胞便無法利用血液裡的葡萄糖。而且,血液裡濃度過高的葡萄糖,也會進而引起許多併發症。

第一型糖尿病只佔糖尿病患者的極少數,超過九成的糖尿病患者則都是屬於第二型糖尿病。第二型糖尿病患者的發病通常較晚,被看作是體內葡萄糖的恆定性因為體重、飲食、生活型態或其他風險因子,而漸進地出現代謝性失調。雖然患者體內可以自行製造胰島素,但是,因為胰島素製造的量不夠體內需求,或者是細胞發展出「胰島素抗性」,使得血液內葡萄糖仍然沒有辦法被細胞所利用。目前,治療策略多半是藉由口服抗糖尿病藥物來控制高血糖的病徵。但是,這種治療策略可能矯枉過正而造成低血糖,服藥患者也常有體重增加的困擾;而且如果不經由糖尿病減重手術治療(例如胃縮小手術、胃繞道手術),患者通常無法被根治。鑑於此,科學家一直在尋找其他可能的治療策略,期待能夠有效、永久的治癒第二型糖尿病。

其中一種在研發中的治療策略,便想要從腦下手。

在久遠前,中樞神經系統被認為是調節體脂肪的樞紐;而週邊組織,則一肩挑起了調節血糖的重責大任,大腦只有在體內血糖濃度低到危險值的時候,才會介入。但近些年來,這種觀點在愈來愈多的證據裡受到挑戰。許多實驗結果都顯示,熱量攝取的調節與血糖平衡的管控,在中樞神經系統、尤其是下視丘處,兩兩唇齒相依。在老鼠模型裡,從大腦為切入點來研發控制血糖的治療策略,也一直頗有進展。已經有許多研究團隊都成功利用腦室注射某些種「特定的」纖維母細胞生長因子胜肽(Fibroblast growth factor peptides),極為有效地控制實驗動物的血糖恆定狀況。

纖維母細胞生長因子(Fibroblast growth factor,常簡寫作FGF)是一種蛋白質,在生物體內的作用是包羅萬象。而在其龐大的家族裡,有三種蛋白質FGF1、FGF15/19(在人類是FGF15,老鼠內則是FGF19)與FGF21,因為它們能夠管控能量恆定、調節體內醣類與脂肪的代謝而受到矚目。目前最被廣泛研究的FGF19和FGF21,都能夠讓老鼠體內的血糖下降,甚至可以提高老鼠體內對胰島素的敏感性。FGF15/19在進食後分泌,是主要的進食行為調控者之一,FGF21則在空腹、斷食期間會被促進分泌,兩者都可以作用在周邊脂肪細胞(FGF15/19更能作用在肝臟細胞),與下視丘。但FGF19和FGF21都只能刺激活化某一部份的纖維母細胞成長因子受體,而且在過程裡,會需要另外一個輔助受體的鼎力相助。此外,FGF19進入中樞神經系統的能力也一直被研究人員擔心有點太遜,且不論是FGF19還是FGF21,降低血糖的效力最多也只有42小時。因此,雖然以腦為標靶的治療策略一直在研究人員的清單上,但各實驗室都還在努力尋找突破點。

最近,西雅圖華盛頓大學醫學院的Michael Schwartz教授實驗室發表了一篇很有趣的研究,在自然醫學期刊Nature Medicine上。Schwartz博士實驗室把研究主力放在FGF1這個纖維母細胞生長因子上。FGF1可以被神經細胞、神經膠細胞中的星狀細胞(astrocytes)與管膜細胞(ependymal)所分泌,而且之前有研究發現,如果直接將FGF1注射到老鼠腦室內,可以促進老鼠學習與記憶能力,降低食物攝取量,甚至對缺血性中風與神經退化性疾病相關所造成的組織受損都有幫助。而FGF1跟FGF15/19與FGF21一樣,都能調節血糖恆定。而最讓Schwartz教授對FGF1極感興趣的原因是,FGF1像萬能鑰匙一樣,能夠結合、活化所有的纖維母細胞生長因子受體,而且不需要輔助受體的參與。

於是,Schwartz博士利用瘦素基因缺乏而導致肥胖的老鼠為實驗模型,來檢測FGF1是不是能夠更有效地控制血糖。Schwartz實驗室的研究人員將FGF1注射到老鼠側腦室內,在給藥六小時後,老鼠的空腹血糖值比注射前降低了百分之二十五,而且老鼠的血糖值在監測的十八個禮拜內,一直都成功維持在健康、正常值範圍裡。他們也同時實驗了另外三組、不同的肥胖老鼠模型,FGF1在給藥之後,開始作用的時間雖然在不同老鼠模型裡面有所差異(最慢的一組要等到給藥一天之後),但所有的實驗老鼠模型裡,FGF1都能夠在一次性給藥之後,顯著且長效性的發揮其降血糖的效力!再者,因為研究人員注射的FGF1劑量只有3微克,是FGF1要在週邊組織發揮效用的十分之一劑量而已,因此也可以排除是因為FGF1作用到週邊組織而產生的副作用。Schwartz教授研究團隊的發表結果,無疑為我們向根治第二型糖尿病的目標,大大推進了一步!

原始論文:Scarlett JM et al. Central injection of fibroblast growth factor 1 induces sustained remission of diabetic hyperglycemia in rodents. Nat Med. 2016 May 23. doi: 10.1038/nm.4101.

參考資料:

  1. Morton, G.J. et al. FGF19 action in the brain induces insulin-independent glucose lowering. J. Clin. Invest. 123, 4799–4808 (2013).
  2. Marcelin, G. et al. Central action of FGF19 reduces hypothalamic AgRP/NPY neuron activity and improves glucose metabolism. Mol. Metab. 3, 19–28 (2014).
  3. Ryan, K.K. et al. Fibroblast growth factor 19 action in the brain reduces food intake and body weight and improves glucose tolerance in male rats. Endocrinology 154, 9–15 (2013).
  4. Grayson, B.E., Seeley, R.J. & Sandoval, D.A. Wired on sugar: the role of the CNS in the regulation of glucose homeostasis. Nat. Rev. Neurosci. 14, 24–37 (2013).
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  6. Xu, J. et al. Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models—association with liver and adipose tissue effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, E1105–E1114 (2009).

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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