【醫學研究】輸血回春的關鍵蛋白：β2微球蛋白

■輸血回春？有影無？

撰文｜葉綠舒

輸血可以抗老，這無論如何聽起來都像巫術；但是在2014年的「自然醫學」期刊（Nature Medicine）裡，美國的研究團隊證明了，將年輕小鼠的血液輸入年老小鼠的體內以後，小鼠的神經細胞增生，認知功能改善，顯示「輸血抗老」似乎是真有其事！但是，究竟「年輕人」的血裡面有什麼抗老的成分呢？或者是，「老人」的血裡面有什麼不好的東西嗎？

最近，同一個研究團隊發現，原來並不是「年輕人」的血裡面有什麼抗老的成分，而是「老人」的血裡面有不好的東西。那個物質稱為β2微球蛋白。

血液裡面的成分不知道多少種，怎麼才短短一年就找到了呢？當然不是亂猜的！首先我們來看一下β2微球蛋白如何得到研究團隊的關愛的眼神。

原來，在過去已經知道，β2微球蛋白與大腦的發育有關。而在血液透析的病人，也發現β2微球蛋白的量與意識障礙之間有相關；另外，與HIV相關的癡呆症、阿茲海默症，也與β2微球蛋白在腦脊髓液中的含量上昇有關。因為這些因素，所以研究團隊決定先看看究竟是不是β2微球蛋白。

於是，研究團隊決定先看看小鼠血漿中的β2微球蛋白濃度是否隨年齡而遞增。結果發現，隨著小鼠年紀越來越大，血漿中的β2微球蛋白也愈來愈多。當他們把年老小鼠的血輸入年輕小鼠體內後，年輕小鼠體內的β2微球蛋白濃度也上昇了。

有了這些結果，研究團隊接著便開始進行一連串的實驗。為了了解小鼠們的空間認知與記憶是否受到影響，他們使用的測試系統包括：讓小鼠走輻射臂水迷宮（radial arm water maze）與觀察牠們在情境恐懼制約實驗（contextual fear conditioning）中的行為。

他們發現，當他們把β2微球蛋白注射到三個月大的小鼠體內以後，小鼠不僅在走迷宮時犯的錯誤較多，在情境恐懼制約實驗中，也較無法記住讓牠恐懼的情境，顯示β2微球蛋白可能對小鼠的空間認知與記憶造成損害。檢查小鼠的腦也發現，注射了β2微球蛋白的小鼠，腦中新生的神經元變少。

由於β2微球蛋白需要TAP1蛋白將它們運輸到細胞膜表面，於是研究團隊觀察TAP1基因剔除的小鼠，是否也會受到β2微球蛋白的影響。結果發現，在TAP1基因剔除的小鼠中，注射β2微球蛋白不能對小鼠的空間認知與記憶造成影響，進一步顯示了β2微球蛋白與認知及記憶的關係。而研究團隊在小鼠的海馬迴（hippocampus）中也看到了β2微球蛋白的表現，而且β2微球蛋白表現的高低與小鼠測試時的表現好壞成反比。

為了進一步證實β2微球蛋白果真是「回春」的關鍵物質，研究團隊觀察了β2微球蛋白基因剔除的小鼠。結果發現，與同齡的小鼠相比，剔除β2微球蛋白基因後，年老小鼠的空間學習能力不隨著年老而衰退，而在恐懼制約實驗中，基因剔除小鼠對情境的記憶也變好了（不過對聲音情境的記憶似乎沒有改變）。不過，β2微球蛋白基因剔除小鼠，在年輕時並沒有什麼特異之處；也就是說，他們在年輕時並不是「記憶的超人」。

所有這些實驗結果都指向：β2微球蛋白是衰老時大腦退化的重要因素。但是，小鼠的實驗結果可以類比到人嗎？

答案是：應該可以的！除了一開始提過的一些過去觀察到的現象以外，研究團隊也發現，人類血漿中的β2微球蛋白濃度也隨著漸漸老去而上昇，而且針對人進行的全基因體關連研究（genome-wide association studies），也發現位於第六條染色體上的6p21位址與老年性退化疾病有關；而這個位址正是MHC基因的位址。所以，或許過去相信的輸血可以回春果然為真嗎？

究竟β2微球蛋白是如何影響我們的大腦呢？過去的一些研究讓我們知道，β2微球蛋白是主要組織相容性複合體第一型（Major Histocompatibility Complex I，MHCI）的一部份，組成我們的免疫、組織相容性系統極為重要的一部份（如下圖）。

但是，一個小小的球蛋白，又怎麼會對大腦退化有如此大的影響呢？這一切都需要更進一步的研究來理解其中的機制，但筆者可以預期的是，接下來應該會有人想要開發清除這個微球蛋白的製劑了。

參考文獻：Saul A Villeda. et. al. 2015. β2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nature Medicine.

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作者：葉綠舒　慈濟大學生命科學系助理教授，科教中心特約寫手，從事科普文章寫作。