【醫學研究】輸血回春的關鍵蛋白:β2微球蛋白

輸血回春?有影無?

β2-microglobulin。圖片來源:wiki
β2-microglobulin。圖片來源:wiki

撰文|葉綠舒

輸血可以抗老,這無論如何聽起來都像巫術;但是在2014年的「自然醫學」期刊(Nature Medicine)裡,美國的研究團隊證明了,將年輕小鼠的血液輸入年老小鼠的體內以後,小鼠的神經細胞增生,認知功能改善,顯示「輸血抗老」似乎是真有其事!但是,究竟「年輕人」的血裡面有什麼抗老的成分呢?或者是,「老人」的血裡面有什麼不好的東西嗎?

最近,同一個研究團隊發現,原來並不是「年輕人」的血裡面有什麼抗老的成分,而是「老人」的血裡面有不好的東西。那個物質稱為β2微球蛋白。

血液裡面的成分不知道多少種,怎麼才短短一年就找到了呢?當然不是亂猜的!首先我們來看一下β2微球蛋白如何得到研究團隊的關愛的眼神。

原來,在過去已經知道,β2微球蛋白與大腦的發育有關。而在血液透析的病人,也發現β2微球蛋白的量與意識障礙之間有相關;另外,與HIV相關的癡呆症、阿茲海默症,也與β2微球蛋白在腦脊髓液中的含量上昇有關。因為這些因素,所以研究團隊決定先看看究竟是不是β2微球蛋白。

於是,研究團隊決定先看看小鼠血漿中的β2微球蛋白濃度是否隨年齡而遞增。結果發現,隨著小鼠年紀越來越大,血漿中的β2微球蛋白也愈來愈多。當他們把年老小鼠的血輸入年輕小鼠體內後,年輕小鼠體內的β2微球蛋白濃度也上昇了。

有了這些結果,研究團隊接著便開始進行一連串的實驗。為了了解小鼠們的空間認知與記憶是否受到影響,他們使用的測試系統包括:讓小鼠走輻射臂水迷宮(radial arm water maze)與觀察牠們在情境恐懼制約實驗(contextual fear conditioning)中的行為。

他們發現,當他們把β2微球蛋白注射到三個月大的小鼠體內以後,小鼠不僅在走迷宮時犯的錯誤較多,在情境恐懼制約實驗中,也較無法記住讓牠恐懼的情境,顯示β2微球蛋白可能對小鼠的空間認知與記憶造成損害。檢查小鼠的腦也發現,注射了β2微球蛋白的小鼠,腦中新生的神經元變少。

由於β2微球蛋白需要TAP1蛋白將它們運輸到細胞膜表面,於是研究團隊觀察TAP1基因剔除的小鼠,是否也會受到β2微球蛋白的影響。結果發現,在TAP1基因剔除的小鼠中,注射β2微球蛋白不能對小鼠的空間認知與記憶造成影響,進一步顯示了β2微球蛋白與認知及記憶的關係。而研究團隊在小鼠的海馬迴(hippocampus)中也看到了β2微球蛋白的表現,而且β2微球蛋白表現的高低與小鼠測試時的表現好壞成反比。

為了進一步證實β2微球蛋白果真是「回春」的關鍵物質,研究團隊觀察了β2微球蛋白基因剔除的小鼠。結果發現,與同齡的小鼠相比,剔除β2微球蛋白基因後,年老小鼠的空間學習能力不隨著年老而衰退,而在恐懼制約實驗中,基因剔除小鼠對情境的記憶也變好了(不過對聲音情境的記憶似乎沒有改變)。不過,β2微球蛋白基因剔除小鼠,在年輕時並沒有什麼特異之處;也就是說,他們在年輕時並不是「記憶的超人」。

所有這些實驗結果都指向:β2微球蛋白是衰老時大腦退化的重要因素。但是,小鼠的實驗結果可以類比到人嗎?

答案是:應該可以的!除了一開始提過的一些過去觀察到的現象以外,研究團隊也發現,人類血漿中的β2微球蛋白濃度也隨著漸漸老去而上昇,而且針對人進行的全基因體關連研究(genome-wide association studies),也發現位於第六條染色體上的6p21位址與老年性退化疾病有關;而這個位址正是MHC基因的位址。所以,或許過去相信的輸血可以回春果然為真嗎?

究竟β2微球蛋白是如何影響我們的大腦呢?過去的一些研究讓我們知道,β2微球蛋白是主要組織相容性複合體第一型(Major Histocompatibility Complex I,MHCI)的一部份,組成我們的免疫、組織相容性系統極為重要的一部份(如下圖)。

MHCI。圖片來源:wiki
MHCI。圖片來源:wiki

但是,一個小小的球蛋白,又怎麼會對大腦退化有如此大的影響呢?這一切都需要更進一步的研究來理解其中的機制,但筆者可以預期的是,接下來應該會有人想要開發清除這個微球蛋白的製劑了。

參考文獻:Saul A Villeda. et. al. 2015. β2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nature Medicine.

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作者:葉綠舒 慈濟大學生命科學系助理教授,科教中心特約寫手,從事科普文章寫作。

 

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