【醫學研究】老藥新用－利尿劑治唐氏症？

■唐氏症或許是最普遍的一種染色體異常疾病，根據2010在 Birth Defects Research Part A 的統計顯示，唐氏症在人類群體的盛行率大約是千分之一，大約每七百個順產嬰兒中，就有一個唐氏症。唐氏症患者的喜憨總是讓人心疼，有沒有可能有一種魔法，可以讓他們臉上歡喜又溫暖的笑容依舊常駐，卻不再是憨兒呢？

撰文｜駱宛琳

唐氏症患者因為第二十一對染色體多了一條，使其生長發育跟同齡其他孩子比較起來要顯得遲緩，尤其是需要海馬迴與前額葉參與的學習與記憶功能，最是首當其衝。唐氏症最經典的老鼠模型是Ts65Dn老鼠，其多了一條第十六對染色體。老鼠的第十六對染色體跟人類的第二十一對染色體極為相似，大約有一百多個同源基因在上面。Ts65Dn老鼠的海馬迴區域變異特徵也跟唐氏症患者極為神似，因而常被用於研究唐氏症患者在智能發展與學習記憶上造成障礙的成因。

Ts65Dn老鼠的智能遲緩與學習記憶障礙，長久以來認為是因為皮質層與海馬迴中的GABAergic神經元(GABAergic interneurons)數量增加，使得其所主導的抑制型訊息過多所造成。 GABA_AR神經元是GABAergic神經元的一種，是一選擇性的氯離子通道，可以在神經傳導物質GABA結合上GABA_AR受體後，讓氯離子讓流入細胞，造成神經元的過度極化，主導抑制型的神經訊息傳遞。

先前很多研究都沒有在Ts65Dn老鼠身上找到GABA訊息增加的確切證據。但在給與Ts65Dn老鼠GABA_AR拮抗劑，以抑制其神經訊號強度後， 卻能挽救Ts65Dn老鼠的學習與智能障礙，顯示GABA_AR神經元的確是造成Ts65Dn老鼠智能遲緩的關鍵角色。在最近的Nature Medicine，GABA_AR神經元在唐氏症智能障礙裡的謎團，有了新假說。

實驗人員發現Ts65Dn老鼠海馬迴的GABA_AR神經元，在受到外加的GABA刺激之後，神經衝動的頻率會增加，顯示GABA_AR不像在一般正常老鼠內是抑制型的神經元，反而是興奮型。他們進一步發現，因為胞內氯離子濃度異常增高，使得GABA_AR在開啟之後，氯離子反而會流出細胞外。在正常老鼠中， GABA_AR的活化會引起氯離子流進細胞，內流氯離子會造成細胞膜過極化。但當氯離子變成外流時，細胞膜會去極化，就好像是帶正電的離子通過興奮型神經訊息傳導受器流入胞內一樣。於是GABA_AR從原本的抑制型，在Ts65Dn老鼠內，反而變成「偽」興奮型了。而這或許可以解釋為什麼GABA_AR拮抗劑對Ts65Dn老鼠的智能障礙病程有所幫助，但已有的研究資料卻不一定能觀察到增強的GABA_AR所主導的抑制型訊息傳遞。

那為什麼Ts65Dn老鼠海馬迴神經元胞內的氯離子濃度會異常增高呢？在正常海馬迴神經元內，胞內的氯離子濃度主要是依賴NKCC1和KCC2兩種離子通道而維持恆定。NKCC1離子通道把氯離子打入細胞內，而KCC2則把胞內氯離子送出細胞外；勤奮的KCC2讓海馬迴神經元胞內的氯離子濃度可以恆定地維持在低濃度範圍內。而研究人員發現，Ts65Dn老鼠海馬迴神經元內的NKCC1離子通道表現量異常增加，但是與其功能相互補抗衡的KCC2表現量卻沒有相對應的增加。NKCC1的「人海戰術」於是使得胞內氯離子濃度居高不下。而研究人員在收集唐氏症成人腦部海馬迴檢體後，發現其海馬迴的NKCC1蛋白質表現量也是正常人的海馬迴檢體的一倍半左右，和老鼠內所看到結果相符合。

作者提出的實驗模型是，海馬迴神經元內過高的NKCC1表現量使胞內氯離子濃度異常增高，被搞砸的胞內氯離子濃度因而讓GABA_AR神經元的活性異常，而造成智能遲緩，記憶、學習障礙。要驗證此實驗假說最簡單的方法，就是來抑制NKCC1的活性，然後看小鼠的記憶與學習障礙是否有所進步。

幸運的是，臨床上已經有NKCC1離子通道的拮抗劑：Bumetanide。Bumetanide是一種強大的環利尿劑，對消除成人心血管病患的水腫十分有效。因此，這老藥在臨床上已被證實可以天天使用，患者雖有電解質失衡的顧慮，但可藉由服用食品補充劑來彌補。

在給予Ts65Dn老鼠Butetanide之後，老鼠在長時程增強(LTP)與學習能力上都有顯著進步，進一步穩固這篇研究的假說。使用在老鼠的劑量為每公斤體重0.2毫克，比人類常用劑量要高，但因為老鼠對藥品的代謝率也高出許多，所以即便還需要更細緻的實驗來確定適合的藥劑用量，但老藥能不能在唐氏症患者上，仍然是非常令人期待的。但跟許多第一線的研究一樣，新研究給了希望，卻也激盪出更多問號。 NKCC1在老鼠的第18對染色體上，在人類則是第五對染色體。那為什麼多出的染色體會對其他染色體上的NKCC1表現量有所影響呢？ 太多的問題都等待更多研究的投入！

參考資料：
1. Costa AC.  Intracellular chloride accumulation: a possible mechanism for cognitive deficits in Down syndrome. Nat Med. 2015 Apr 7;21(4):312-3. doi: 10.1038/nm.3836.
2. Deidda G. et al. Reversing excitatory GABAAR signaling restores synaptic plasticity and memory in a mouse model of Down syndrome. Nat Med. 2015 Apr;21(4):318-26. doi: 10.1038/nm.3827. Epub 2015 Mar 16.
3. Parker SE. et al. Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States, 2004-2006. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010 Dec;88(12):1008-16. doi: 10.1002/bdra.20735. Epub 2010 Sep 28.

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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。