【伊波拉專題】伊波拉病毒的免疫反應

■對抗伊波拉病毒的感染最終還是得靠病人的免疫反應,但,你曾經好奇過最先開始時,伊波拉病毒是如何逃脫免疫系統的天羅地網嗎?

出處:Openclipart
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撰文|駱宛琳

今年,伊波拉病毒在西非爆發史無前例的疫情,規模之大使得人心惶惶。在新聞媒體與專家口中,我們常聽到報導指出,現在醫學針對伊波拉感染的患者,多半是給予支持性療法,藉由補充患者電解質與水分等,讓患者可以利用本身的免疫系統戰勝病毒。然而,伊波拉病毒與免疫系統之間的戰爭,究竟是如何在你死我活間分出勝負呢?又,如果我們對伊波拉病毒逃躲免疫反應的機制有更加清楚地瞭解,是不是可以在新藥設計與開發上,給伊波拉病毒迎頭痛擊呢?

在討論上面兩個問題之前,讓我們先來瞭解一下伊波拉病毒吧!伊波拉病毒在1976年的時候,被歸類於線狀病毒的一種;線狀病毒科除了伊波拉病毒,還包括1967年被發現的馬堡病毒。目前研究發現,動物在感染線狀病毒的最初幾天,最先被感染的宿主細胞多為參與先天免疫反應的免疫細胞,包括樹突細胞、單核細胞與巨嗜細胞。但線狀病毒能感染的細胞種類極為廣泛,因此在病毒感染的病程後期,除了免疫細胞,也很容易在其他種細胞(例如肝臟細胞)發現病毒蹤跡。

141123_Fig_virus-03在感染初期的時候,被感染的樹突細胞、單核細胞與巨嗜細胞中,干擾素的分泌都被發現明顯降低。干擾素是細胞在被病毒感染時很重要的免疫反應,它有點像是細胞內的119求救專線。干擾素的分泌可以讓被感染的細胞快速武裝,活化並表現上百種對抗病毒的基因(通常被統稱為干擾素誘導基因),讓個體進入對抗病毒感染的緊急狀態。而促使這緊急專線能夠快速反應的最大功臣是STAT1和STAT2這兩個蛋白質的磷酸化與核轉移。

大部份的蛋白質或轉錄因子要進入細胞核,必須仰賴核轉運蛋白。核轉運蛋白透過辨識一段特定的訊息序列,能夠將蛋白質從細胞質轉移至細胞核。有趣的是,STAT1並不具有這段常見的訊息序列;它們通常在磷酸化之後兩兩結對,並在結伴成雙偶體之後,形成一組特別的核轉移訊息序列,進而能夠被核轉移蛋白家族中的KPNA1、KPNA5以及KPNA6所辨識,而被轉移到細胞核中,活化干擾素誘導基因的表達,而開啟抵抗病毒的一連串反應。STAT1的核轉移序列如此與眾不同是有優勢的,細胞可以藉此區分活化前的STAT1單體以及被活化後的雙偶體。更有甚者,因為核轉移蛋白利用不同的蛋白質區域來辨識常見的核轉移序列、或STAT1特有的核轉移序列,核轉移蛋白因而可以同時運輸STAT1和其他蛋白質進入到細胞核中,而不會讓STAT1必須和其他也要進入細胞核的蛋白質競爭「入口」,而影響到STAT1這條緊急專線的訊息傳遞。141123_Fig_mechanism-02

而回到伊波拉病毒與免疫細胞的混戰:最近在聖路易華盛頓大學,由Amarasinghe博士所帶領的研究團隊發現伊波拉病毒所表現的一個蛋白質VP24,會和KPNA1、KPNA5以及KPNA6結合,進而阻礙磷酸化的STAT1雙偶體進入細胞核。留滯在細胞質中的STAT1沒有辦法活化下游基因,於是抗病毒反應就受到抑制。該研究團隊透過結晶實驗,證明VP24以極高的專一性結合上KPNA5的碳端。結晶結構也揭露VP24所結合上的KPNA5功能區塊,和其他常見核轉移序列所結合上的功能區塊不一樣。因此當伊波拉病毒透過VP24抑制KPNA5轉運STAT1進入細胞核時,其他需要被移動到細胞核內的蛋白質轉運功能並不會受到影響。換言之,伊波拉病毒能夠快、狠、準地讓STAT1緊急專線失去功能,卻無礙其他蛋白質的細胞核轉運,也就可以讓細胞除了抗病毒反應之外的其他生理功能維持正常,而不會放火不成,還作繭自縛的燒到自己。
在了解伊波拉病毒如何在感染細胞之後阻斷干擾素訊息傳遞之後,不僅解答了為什麼干擾素治療對伊波拉病毒感染的細胞無效,也為新藥開發提供另一個嶄新的思維角度。該研究團隊也正在找尋能夠抑制VP24活性的方法。雖然從基礎研究到臨床運用是一條漫漫長路,但希望在對抗伊波拉病毒上,這又是另一個滿懷希望的開始。

原學術論文:
Xu, W. et al. Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha 5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1. Cell Host Microbe. 2014 Aug 13;16(2):187-200. doi: 10.1016/j.chom.2014.07.008.

參考資料:
Daugherty, MD. et al. How a virus blocks a cellular emergency access lane to the nucleus, STAT!Cell Host Microbe. 2014 Aug 13;16(2):150-2. doi: 10.1016/j.chom.2014.07.013.
Mohamadzadeh, M. el al. How Ebola and Marburg viruses battle the immune system.Nat Rev Immunol. 2007 Jul;7(7):556-67.

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