腸道菌能影響腦中風嗎 ?
腸道菌的組成與疾病發生有顯著關聯性，病患的腸道菌相與健康者必然有差異，所以腸道菌相檢測可檢視宿主的生理狀態是否趨近於疾病的狀態。海綿狀血管瘤可能發生在人體各部位，當其出現在腦部時容易導致腦中風，最近的研究已發現腸道菌失衡可能也與海綿狀血管瘤的發生有關聯性，故特異性腸道菌有潛力作為檢測的生物標記，用於快速診斷海綿狀血管瘤及其他腦部相關疾病。
撰文｜陳淵銓
腸道菌的認識
除了正常細胞外，人體內還互利共生著許多微生物，這些微生物稱為人體微生物群系（human microbiome）或正常菌叢（normal flora），包括細菌、真菌及原蟲等，其中以細菌所佔的比例最高，而且參與許多生理功能，是目前相關研究的重點。人體內的細菌估計約有40兆個，其中70% 棲息在消化道中，主因是腸道的無氧環境與充分營養非常適合生長，這些細菌統稱為腸道菌。腸道菌群落（gut microbial community）是人體內最複雜且變動性極高的生態系，其中兩大菌群為擬桿菌屬（Bacteroidetes）與厚壁菌屬（Firmicutes），合計最高可佔90%，其餘包括放線菌屬（Actinobacteria）、梭桿菌屬（Fusobacteria）、變形菌屬（Proteobacteria）及疣微菌屬（Verrucomicrobia）等。
腸道菌可以執行許多重要功能，包括幫助消化、代謝營養素（醣類、脂質、蛋白質及維生素等）、分解毒素、抵禦病原菌及促進免疫系統成熟等。在正常情況下，腸道菌的組成保持著一個平衡狀態，藉由穩定的代謝功能及拮抗致病菌的生長以維持人體健康，但如果腸道菌在菌群種類、組成比例及拮抗作用等發生明顯改變，破壞原本的平衡狀態，就會引起疾病。近來研究已發現，不同疾病的患者與健康人的腸道菌組成有顯著差異，證明腸道菌相失衡與疾病發生的關係十分密切，包括肥胖、大腸激躁症、自體免疫疾病（如過敏）、癌症（如大腸直腸癌）、神經退化性疾病及慢性發炎（chronic inflammation）等，有些文獻更指出腸道菌相的失衡與心血管疾病的發生有關聯性。古希臘醫學之父希波克拉底曾說：「所有疾病都源自於腸道（All disease begins in the gut）」，近年科學界對腸道菌的研究所累積的知識，正好為此說建立了更完整的理論基礎，也呼應了腸道菌在維護身體健康的重要性。
什麼是海綿狀血管瘤
海綿狀血管瘤 (Cavernous angiomas, CA)主要由脆化的薄壁微血管增生聚合成團塊後形成，可能發生在人體各部位，包括在大腦和脊髓形成多灶性病變，當出現在中樞神經系統時往往導致腦中風。CA的特徵是畸形擴張的毛細血管，大約30-40%的CA患者在三個CA 基因（CCM1/KRIT1、CCM2/Malcavernin和CCM3/PDCD10）之一的體染色體有顯性遺傳生殖系突變。然而，即使有相同的基因突變，CA患者的嚴重程度和自然病程也有很大差異，此類變異包括家族性病例中的病變數量、首次出現症狀時的年齡及出現症狀性出血的傾向。
長期的不良生活習慣（如不均衡的飲食、不正常的生活型態等）已知容易造成腸道菌的腸道障蔽（gut barrier）效果變差而導致腸漏（gut leak），讓腸道內的致病菌與其代謝物有機會進入血液循環，引起慢性發炎，最近的研究更顯示CA病程可能受慢性發炎過程的影響。此外，在先前的小鼠實驗中，已初步發現腸道菌可能與腦部CA生成有關聯性。
腸道菌相可預測腦部血管瘤－海綿狀血管瘤
在2020年，美國芝加哥大學研究人員在接續的研究中證明了腸道菌相與CA生成的關係，成果已發表在國際著名期刊「自然通訊（Nature Communication）」。
研究人員在先導的實驗中利用16S rRNA 基因定序來比對CA患者與健康人糞便檢體的微生物基因差異，發現了腸道菌相確實具有差異性，接著在更大的實驗群組中進行總體基因體隨機定序（metagenomic shotgun sequencing） 來探索微生物群系的差異，再與先前的實驗結果進行比對。他們的研究分析出類桿菌（Bacteroides）與普拉梭菌（Faecalibacterium）兩個菌屬分別在CA患者與非CA患者中表現量較高，表現的趨勢與分析方法或檢體來源無關，足以作為生物標記（biomarker）。
他們找到三種標誌性菌株並將之歸類為生物標記，其中革蘭氏陰性的氣味桿菌（Odoribacter splanchnicus）在CA患者身上表現量會增加，革蘭氏陽性的普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）及青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）則減少，其表現量與CA生成的程度顯著相關，具有潛力作為臨床上辨識CA患者的生物標記，這項結果明確闡明了在人體中腸道菌相與腦血管疾病發生風險的相關性。
他們也發現 CA患者體內的革蘭氏陰性菌會促進脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS) 相關蛋白的活化而引起發炎反應，符合先前的結果。此外，他們的研究顯示，與健康的個體相比，CA患者具有特殊的腸道菌相。生物合成和基因水平的分析證明了LPS會驅動CA的發生。不同疾病特徵的CA患者含有不同的微生物群系，未來希望進一步透過微生物檢測加上血液檢體分析，幫助快速診斷CA與其他腦部相關疾病。
參考資料
- Saxena R., Sharma V.K. A Metagenomic Insight into Human Microbiome: Its Implications in Health and Disease. In book: Medical and Health Genomics, Chapter 9 (p.107-117), Edition: 1, Publisher: Elsevier, Editors: Dhavendra Kumar, Stylianos Antonarakis, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420196-5.00009-5
- Polster SP, Sharma A, Tanes C, Tang AT, Mericko P, Cao Y, Carrión-Penagos J, Girard R, Koskimäki J, Zhang D, Stadnik A, Romanos SG, Lyne SB, Shenkar R, Yan K, Lee C, Akers A, Morrison L, Robinson M, Zafar A, Bittinger K, Kim H, Gilbert JA, Kahn ML, Shen L, Awad IA. Permissive microbiome characterizes human subjects with a neurovascular disease cavernous angioma. Nat Commun. 2020 May 27;11(1):2659. doi: 10.1038/s41467-020-16436-w.