肺癌有可能是吃出來的嗎 ?

根據衛生福利部的統計，肺癌已躍居我國男女性癌症死亡人數的第一位，一般認為其發生與吸菸（含二、三手菸）、空氣汙染（含廚房油煙）、肺部慢性發炎疾病、遺傳及長期暴露於致癌環境（ 如冶金業、採礦業及石綿、放射線接觸者）有密切相關性。在台灣，超過50％的患者並未抽菸，其中 93％是女性，傳統上認為是空汙及油煙導致的。但最近的研究顯示這些不吸菸族群罹患肺癌可能和體內的APOBEC基因發生突變有關，為肺癌的病因提供了新的研究方向。

撰文／陳淵銓

肺癌的認識

肺癌可分成非小細胞肺癌（Non-small-cell lung carcinoma, NSCLC, 85%）及小細胞肺癌（small-cell lung carcinoma, SCLC, 15%）兩種，前者主要包括肺腺癌（adenocarcinomas）、麟狀細胞肺癌 （squamous cell carcinoma）及大細胞肺癌（large-cell carcinoma），其中以肺腺癌最常見，約佔90%以上。肺癌早期沒有症狀，臨床上檢測肺癌的方法最常利用傳統肺部X光檢查，但因敏感性低，往往不容易發現小於1公分的腫瘤。研究顯示肺癌在1公分左右以手術切除的治癒率約為85%~90% (五年不復發)，而低劑量電腦斷層掃描（low dose computed tomography）為目前對肺癌檢查最靈敏的方法，可偵測小至0.3公分的肺部病變，有助於早期診斷並追蹤治療。

不吸菸肺癌患者的研究

在2020年，台灣研究人員以蛋白基因體（proteogenomic）技術分析103名不吸菸肺腺癌患者，建立早期肺癌病人的生物分析法大數據。他們研究肺腺癌五大癌細胞基因突變性特徵（mutational signature），發現發生突變最顯著的是APOBEC（apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like）特徵，完全與吸菸無關。早期認為肺癌發病與主要的表面生長因子接受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因發生突變有關，為了闡明這種人口統計學上不同的疾病的分子表型，他們進行一個前瞻性隊列（prospective cohort）的研究，該隊列代表早期、以女性為主及不吸煙的肺腺癌患者。他們整合基因體學，蛋白質體學和磷酸蛋白質體學以分析人口統計學上不同的分子屬性（molecular attribute）和腫瘤進展的標誌（hallmark），基因體分析揭示了與年齡、性別及環境致癌物相關的突變機制，具體表現在年輕女性APOBEC 突變性特徵的高度流行率及老年女性曝露於環境致癌物而導致突變案例的增多，研究結果顯示小於六十歲的女性受APOBEC影響較大，但高於六十歲女性則受到長期累積的環境因子（如空汙、二手菸等）影響較大，亦即減少接觸致癌物，應是預防肺癌的有效策略之一。蛋白質組學分類有助於區分早期患者的EGFR基因突變臨床特徵；整合的蛋白質網絡分析則揭示細胞重構的基礎，協助鑑別腫瘤形成的標誌、生物標記物（biomarker）及作為藥物作用的標靶位置 （druggable target），可用於患者分級及提供治療的臨床方法。這種多組學分子結構（multi-omic molecular architecture）可能有助於制定策略以管理不吸煙者的早期肺腺癌。

在2020年，比利時研究人員收集了46個不吸煙NSCLC患者的前瞻性隊列，並對肺部腫瘤和匹配的種系DNA進行了全外顯子組（whole exome）和低覆蓋率全基因組定序。與吸煙者相比，他們觀察到未吸菸者的肺部腫瘤較少發生體細胞突變（somatic mutation）、較少的基因組斷裂點（genomic breakpoint）及較小部分的基因組染色體不穩定（chromosomal instability），使其能夠鑑別TSC22D1（TSC22 domain family member 1）為NSCLC潛在的驅動基因。另外，與吸煙者相比，未吸菸者的EGFR和ERBB2（receptor tyrosine-protein kinase）等可操作基因的突變率及MET（mesenchymal-epithelial transition factor, which codes for a transmembrane tyrosine kinase known as an oncoprotein）的擴增（amplification）較高，而TP53（一種預後的負面因子）基因的突變率則較低，結果顯示未吸煙的NSCLC患者的預後較好。體細胞突變分為六種替代類型模式（type pattern）或96個替代類型特徵（type signature）顯示吸煙者與不吸煙者之間有明顯的區別，特別是他們鑑別出來未吸煙者的老化、同源重組損傷（homologous recombination damage）及APOBEC / AID（a family of cytidine deaminases that mutate RNA and DNA at distinct preferred nucleotide contexts “hotspots”）活性是導致NSCLC最重要的原因，而且二手煙並不是未吸菸者罹患NSCLC的致病因子。對未吸煙者與吸煙者的NSCLC進行比較，總結結果如下：（1）顯著較少的突變、斷裂點和拷貝數（copy number）不穩定；（2）體細胞突變不同的六種替代類型模式和96個替代類型特徵可以區分出來，並指出不同的病因；（3）EGFR、ERBB2及TP53等基因的突變率不同；（4）TSC22D1可以認為是非吸煙NSCLC患者的新驅動突變（driver mutation）。

結論

肺癌已連續多年在世界上位居兩性十大癌症死因之首，其中東亞的肺癌更被認為是不同的疾病，因為有高達60%病患有EGFR突變且並未吸菸，而在西方國家則僅有不到20％有EGFR突變且多為吸菸所引起。在台灣，不吸菸罹患肺癌的患者比吸菸者還多，且確診人數不斷攀升，更有年輕化及女性比例增加的現象。台灣研究人員將發現的五種癌細胞突變特徵，與國外的致癌突變特徵資料庫比對，發現肺癌的危險因子不只是菸害及空氣汙染，亦可能與食品添加物或防腐劑相關，顯示肺癌不僅可由肺部吸入的物質所引起，更可能與飲食、環境、基因、藥物、老化及生活習慣有關聯性。因此，除了吸菸和空氣汙染之外, 肺癌確實有可能是吃出來的，但仍有待進一步研究才能確認。

參考資料：

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