【探索23-7】盤尼西林的庇佑與詛咒

弗萊明(Alexander Fleming)意外發現盤尼西林,是醫學史極為重要的里程碑。不過,著名的微生物學家巴斯德(Louis Pasteur)提醒我們,「機運青睞有準備的心靈」,我們不妨從弗萊明的準備談起。

講者|台大共同教育中心助理教授 王道還
彙整撰文|黃瑋絜

●弗萊明的「準備」

第一次世界大戰期間,弗萊明在法國的戰地醫院擔任軍醫。由於新式兵器造成的深層、穿透性創傷,更容易引發嚴重的細菌感染,演變成敗血症。弗萊明每天面對的,主要是這一類傷患。當時醫界的主流療法是使用消毒劑(或殺菌劑)處理傷口,弗萊明的團隊發現:消毒劑會妨礙白血球發揮功能,療效很差。

因此在戰後,弗萊明就以尋找「無毒的抗菌物質」為研究重心。某天,他因為感冒而流鼻水,突發奇想,將鼻水滴入細菌培養皿中,意外發現鼻水中含有可以抑制細菌的「溶菌酶(lysozyme)」。1922年,弗萊明將溶菌酶的實驗結果撰寫成論文發表,提到鼻水、眼淚、雞蛋、水果等常見物品中都有溶菌酶。

可惜溶菌酶只能抑制無害的細菌,奈何不了萄球菌、鏈球菌等讓病人受苦、醫師又束手無策的害菌。此外,弗萊明的化學功力不足,他知道哪些物質中含有溶菌酶,卻無法將它純化,做進一步的定性、定量研究。

●幸運女神的青睞:發現盤尼西林

不過,弗萊明研究溶菌酶的經驗,後來卻成為他發現盤尼西林的「專家直覺」。

1928年夏,弗萊明將金黃色葡萄球菌的培養皿放在實驗室桌上,外出度假10個星期。假期結束,弗萊明回到實驗室,親自清洗那些細菌培養皿,注意到一個培養皿中出現了青黴菌(Penicillium)黴斑,而且黴斑四周的葡萄球菌菌落溶解了,變得透明。

從研究溶菌酶的經驗,弗萊明判斷那些青黴菌會分泌抗菌物質,進一步的實驗證明了他的臆測,於是他為那一物質取名青黴素(Penicillin),意思是:青黴菌分泌的化學物質。大家熟悉的名稱「盤尼西林」是Penicillin的音譯。最後,弗萊明因這一意外發現,獲頒1945年諾貝爾生醫獎,並以「盤尼西林發現者」之名成為廿世紀最受人推崇的科學家之一,與愛因斯坦、居里夫人等人齊名。

弗萊明發現盤尼西林的故事,從教科書到各種媒體,反覆傳抄,我們從小就聽熟了,現在已覺不新鮮。因此我們反而忽略了更值得注意的「意外」。

首先,意外落入弗萊明細菌培養皿的青黴菌,不但是罕見的青黴菌種,還是罕見的變種。弗萊明請教的真菌專家告訴他的種名Penicillium rubrum是錯的,因此弗萊明在論文中提供的資訊是錯的。其他學者向一位美國真菌專家請教才知道弗萊明的菌種是Penicillium notatum。因此飄入弗萊明實驗室的青黴孢子究竟哪裡來的?只能說是鬼使神差。

其次,青黴菌與金黃色葡萄球菌的生長條件不同。葡萄球菌的理想生長溫度是人體體溫,青黴菌則是室溫(25-20°C)。若葡萄球菌生長得旺盛,布滿培養皿,青黴菌即使落腳也不可能生長。學者翻查當年倫敦的氣溫,發現那一年夏天氣溫異常的冷,只有幾天超過20°C。因此葡萄球菌不可能旺盛的生長。由這個推論產生的疑問是:弗萊明一眼看出有異的現象(青黴菌落周邊的細菌菌落已溶解)是怎麼來的?

●弗萊明的結論

弗萊明在1929年6月發表的盤尼西林論文,最值得注意的是他總結實驗結果的結論。他指出,「盤尼西林不會干擾白血球,而且能抑制常見的害菌,如鏈球菌、葡萄球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、白喉菌,但對傷寒、副傷寒、大腸菌無礙」。不過,他並未強調盤尼西林的醫療價值,而是將其視為細菌學實驗室的有用試劑──用於控制微生物汙染。

而開發盤尼西林的醫療價值,是另一個團隊的成就──牛津大學病理學研究所。事實上,弗萊明與牛津團隊毫無交集,牛津團隊甚至以為弗萊明已經將盤尼西林物化。

1938年夏天,牛津團隊看中盤尼西林的醫療潛力,由於戰雲密布,1940年初才全心投入研究,但是進展神速。1940年8月他們發表論文明白指出盤尼西林具有醫療價值,隔年便使用在實驗室中生產的少量盤尼西林治療一位敗血症病人。一開始療效顯著,最後卻功敗垂成,病患因藥量不足不幸離世。換言之,開發盤尼西林的醫療價值,還需要能夠量產的工廠。

最後,牛津大學團隊找上美國藥廠合作盤尼西林量產。1944年諾曼第登陸之時,盟軍已備有大量盤尼西林,用於治療戰鬥創傷,昭示「抗生素時代」正式來臨。

●真正的意外:魏克斯曼與自然界的抗生素

牛津團隊的盤尼西林論文鼓舞了搜尋抗菌物質的熱情。第二個有醫療價值的抗生素──鏈黴素不久後便問世。鏈黴素來自一種放線菌(Actinobacteria),能夠治療肺結核,那是連盤尼西林都對付不了的病菌。

而鏈黴素的發現也是一場意外。整個研究計畫──在土壤微生物中搜尋有用的抗菌物質──出自美國羅格斯大學土壤微生物學家魏克斯曼(Selman A. Waksman)的構想。但是搜尋方式是試誤法(try and error)。1943年8月,魏克斯曼的研究生夏茲(Albert Schatz)發現了生產鏈黴素的放線菌,並以實驗證明鏈黴素的抗菌功能。1952年,魏克斯曼獨得諾貝爾生醫獎。

魏克斯曼另一個貢獻,是創造了一個大家熟悉的字:antibiotic。這個英文字本來是形容詞,字義來自它的名詞antibiosis。Antibiosis的意思是「(微生物)不共生、不共存」,但是對於「不共生、不共存」此現象,並沒有指明機制。魏克斯曼將antibiotic轉變成一專有名詞:專指微生物分泌的抗菌物質,通行的中文譯名為「抗生素」。

1961年,魏克斯曼發表了另一篇更重要的論文,提醒我們:我們當作抗生素的化學物質,對於微生物而言,也許並不是抗菌物質。這樣理解抗生素,才能解釋兩個重要事實:

一、在自然界,會製造抗生素的微生物很少;

二、在自然界,會製造抗生素的微生物,分泌量都太少,不足以創造生存空間;

也就是說,在自然界,微生物不依賴我們稱之為抗生素的物質互相對抗、尋求生存,因此,人類在自然界搜尋抗生素的任務才會越來越困難。盤尼西林的意外,讓科學家們有機會重新檢討對自然界的假設,在今天的講座過後,我們可以回顧本系列講座的第一講(楊振邦教授《未知的未知》),深入思考自然界中,微生物之間究竟以什麼方式合作與競爭?而我們該以什麼樣的角度看待自然界的科學意外?人類及科學家在這之中又扮演著什麼樣的角色?

 

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本文整理自:109/5/9由王道還老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「盤尼西林的庇佑與詛咒」演講內容。

 

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