冠狀病毒的認識及相關藥物、疫苗的研發

冠狀病毒(coronavirus)是一種廣泛存在於多種動物體的病原體,感染人體會引發呼吸道疾病,其中SARS-CoV、MERS-CoV及2019-nCoV三種可造成致命的肺炎,特別是由2019-nCoV引起的嚴重特殊傳染性肺炎,近來已成為國際關注的焦點。多年來國際學術界及醫藥界一直在開發對抗冠狀病毒引發之致命性肺炎的相關藥物及疫苗,雖然尚無突破性進展,但經過科學界不斷的努力及基於目前研發的快速進展,相信在不久的將來一定可以有效治療及預防此種病毒所引發的疾病。

撰文|陳淵銓

●什麼是冠狀病毒

冠狀病毒是一種單鏈正股(single-stranded, positive-sense)的 RNA 病毒,屬於 coronaviridae 科,可再分為 α, β, γ 及 δ 四個屬(genus)。病毒粒子(virion)具有螺旋對稱的外殼蛋白(capsid)及外套膜(envelope),基因組大小約為 26-32千鹼基對(kilo base pair),是所有RNA病毒中最大的。外套膜邊緣有棒狀的棘突蛋白(spike protein),可和宿主細胞的受體(receptor)連接以感染宿主,由於棘突形態類似王冠,故被稱為冠狀病毒。因其具有以下特性,所以相關疾病的管制及預防十分不易。

  1. 跨物種傳播性:可在不同種動物之間及人與動物之間傳播,也可以在人與人之間傳播。
  2. 高傳染性:可經由空氣傳染(飛沫傳染),亦可經由直接接觸傳染,有效傳染率高,甚至發現可以無症狀傳染。
  3. 高變異性:病毒基因組突變率高,疫苗及藥物研發很困難,即便開發成功,上市後的疫苗產品及藥物的有效期間也通常很短。

●引起人類呼吸道疾病

可引起人類呼吸道疾病的冠狀病毒共有七種:Human coronavirus (HcoV)-229E(α)、HcoV-NL63(α)、HcoV-HKU1(β)、HcoV-OC43(β)四種是感冒的常見病原體,通常症狀較輕微,不會造成嚴重疾病,但少數免疫力差的患者可能會出現肺炎併發症嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)、中東呼吸道症候群冠狀病毒(Middle east respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)及2019新型冠狀病毒(Novel coronavirus, 2019-nCoV)三種則可引起致命的肺炎;其中最近爆發的嚴重特殊傳染性肺炎(武漢肺炎)是由2019新型冠狀病毒-武漢冠狀病毒(Wuhan coronavirus)引發(表1)。

●治療藥物及預防疫苗的研發

世界各國科學家一直在進行對抗SARS-nCoV及MERS-CoV的藥物及疫苗之研究,研發進展大致如下,惟迄今仍無獲得國際正式認證的有效治療藥物及疫苗產品上市:

在 2005年,台灣研究人員篩選720種具有抑制SARS-CoV複製所需3C-樣蛋白酶(C30 endopeptidase, 3C-like protease, 3CLpro)的活性天然物(natural product),發現其中兩種化合物有較明顯作用:單寧酸(tannic acid)和3-異黄酮-3-沒食子酸酯(3-isotheaflavin-3-gallate)。經進一步研究後,他們發現茶黃素-3, 3-二去甲酸酯(theaflavin-3, 3'-digallate)是最佳的3CLPro抑製劑,已鑑定出新的有效抑制病毒的化合物。

在 2014年,美國研究人員鑑定出會作用到MERS-CoV的棘突蛋白受體結合區域(receptor binding domain)的七種人類中和抗體(neutralizing antibody),這些抗體具有結合到棘突蛋白受體結合域的三個不同的表位抗原(epitope)及人類二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4)受體的親和力,可阻斷病毒棘突蛋白與其人類二肽基肽酶4受體的結合,研究結果發現有助於MERS-CoV的清除,提供了開發單株抗體(monoclonal antibody)-免疫療法(immunotherapy)的可能性。

在2019年,中國和沙烏地阿拉伯的研究人員鑑定幾種不同MERS-CoV分離株的棘突蛋白表位抗原,再使用免疫資訊學(immuno-informatics)的計算法來確定針對棘突蛋白的B細胞和T細胞的表位抗原,結果證明推定的抗原表位是有效的候選疫苗,具有根除和對抗MERS-CoV感染的潛力。

在 2020年,韓國研究人員篩選具有抑制SARS-CoV的3CLpro活性的類黃酮(flavonoid)化合物,發現草質素(herbacetin)、野漆樹苷(rhoifolin)和大蓟苷(pectolinarin)可有效阻斷3CLpro的活性,經過進行系統性分析後,建議將這三種類黃酮化合物作為模板來設計功能改進的病毒抑制劑。

●結論

日前世界衛生組織(World Health Organization, WHO)已將爆發於中國武漢的嚴重特殊傳染性肺炎列為國際關注的公共衛生緊急事件(Public Health Emergency of International Concern, PHEIC),引起世界各國提高警覺,紛紛採取檢疫、隔離、消毒、關閉邊界、斷絕交通及限制旅客入境等防疫措施,防範疫情在本國爆發。在現今尚無針對2019-nCoV的有效藥物或許可疫苗產品的情況下,繼中國、澳洲及日本之後,台灣最近亦成功分離出2019-nCoV病毒株,這些發展使得對抗嚴重特殊傳染性肺炎的藥物及疫苗的研發露出一線曙光。

 

參考資料:

1. Chen CNLin CPHuang KKChen WCHsieh HPLiang PHHsu JT. Inhibition of SARS-CoV 3C-like protease activity by theaflavin-3,3′-digallate (TF3). Evid Based Complement Alternat Med. 2005 Jun;2(2):209-215. Epub 2005 Apr 7.

2. Tang XCAgnihothram SSJiao YStanhope JGraham RLPeterson ECAvnir YTallarico ASSheehan JZhu QBaric RSMarasco WA. Identification of human neutralizing antibodies against MERS-CoV and their role in virus adaptive evolution. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 13;111(19): E2018-26. doi: 10.1073/pnas.1402074111. Epub 2014 Apr 28.

3. Tahir Ul Qamar MSaleem SAshfaq UABari AAnwar FAlqahtani S. Epitope-based peptide vaccine design and target site depiction against middle east respiratory syndrome coronavirus: an immune-informatics study. J Transl Med. 2019 Nov 8;17(1):362. doi: 10.1186/s12967-019-2116-8.

4. Jo S, Kim S, Shin DH, Kim MS. Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020 Dec;35(1):145-151. doi: 10.1080/14756366.2019.1690480.

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