藥物配方解開腦細胞不可再生的緊箍咒?

大腦是否有自我恢復能力雖然目前還存有爭議,但科學界普遍認為在人類成年後,大腦便會停止產生新的神經元(neuron),這也是為什麼搶救中風等腦損傷必須和時間賽跑,以盡量減少神經元死亡。不過,美國賓州州立大學(Pennsylvania State University)發表在 2019 年 Stem Cell Reports 的研究發現,只需要利用四個小分子藥物,就能組成讓神經元再生的神奇配方。那麼恢復大腦機能的治療方法,終於展現曙光了嗎?

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撰文|楊朝傑

●既然無法再生,不如將其他細胞轉變成神經元

一旦發生急性缺血性腦中風,因為局部腦組織缺血,會使得腦細胞喪失養分而在很短的時間死亡。如果在中風發作後的 3 小時內,給予靜脈注射血栓溶解劑,就能溶解腦中的血塊,讓大腦恢復血液流動,並且越早治療越能夠減少腦神經缺損。這 3 小時也被稱為「黃金時間」,在此時間內治療將有助於中風患者恢復得更好。為什麼中風搶救這麼爭分奪秒?最大的原因就是神經元不會再生,這使得治療無計可施,只剩下即時停損的手段。

還好人類不會因為各種不可能而輕言放棄,科學家們的腦袋仍不斷思考著,打算尋找出可以恢復因中風、腦損傷和阿茲海默症等疾病而失去大腦功能的治療方法,近期美國賓州州立大學的科學家有了突破性的發展。他們將著眼點放在「星狀細胞(astrocyte)」上,因為當神經損傷時其周圍的星狀細胞反而會「增殖」,並形成一種膠質瘢痕(glial scar)來保護相鄰組織免受進一步傷害,然而膠質瘢痕也會成為神經元再生和其訊號傳遞的阻礙。過去有研究試圖消除膠質瘢痕來恢復神經元再生,但是成效十分有限。既然此路不通,科學家們認為不如直接誘導「星狀細胞轉化為神經元」。

●四個核心藥物配方成功將星狀細胞轉變成功能性神經元

在先前的研究,科學家就已經證明「化學方法重新編程(chemically reprogram)」使細胞發生轉變是可能的,透過九種小分子按照一定的順序施用,可在實驗室中將星狀細胞轉化為神經元,但是上述程序過於複雜,難以直接應用到臨床治療。因此為了簡化方法,研究進一步希望能利用更少的小分子彼此搭配,以更直接的方式將星狀細胞轉變為功能性神經元。此階段科學家只能用試誤法(try and error)埋頭苦幹,經測試了數百種組合後,終於找到包含「四個核心藥物」的有效配方。

神奇配方由 DAPT、CHIR99021、SB431542、LDN193189 這四個小分子藥物組成,而可以影響細胞中的四種訊號途徑,分別為 Notch、肝醣合成激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)、轉化生長因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)與骨型態發生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)。結果顯示,該配方能有效地將 70% 的人類星狀細胞轉化為功能性神經元。由此產生的神經元能夠在實驗室培養皿中存活超過七個月,其形成的神經網路,能像腦中正常神經元一樣傳送化學和電信號。更重要的是在動物實驗中,藥物配方能顯著增加小鼠大腦海馬迴(hippocampus)當中的成年神經新生(neurogenesis)。

●解決後續技術性問題,再生神經元不是夢!

研究成果看起來前景十分美好,但科學家認為他們所遇到的最大挑戰,是如何保持大腦內小分子的恆定濃度,而且給藥方式不能對大腦造成損傷。此外,如果是在腦外給藥,該怎麼有效穿過血腦障壁(blood-brain barrier)也是個有待解決的問題。所以開發出這些藥物適當的「包覆和傳輸」方法,是相當關鍵的下一步。當然,未來除了確認配方在人體中的有效性,也還需要探討藥物的副作用和安全性。

基本上剩下的困難點都是技術性問題,終會有解決的一天。雖然,再生神經元也可以透過基因治療來達成,但是基因治療的缺點是過於昂貴及複雜,一般人不一定能負擔得起,而且只能在先進的大型醫院才能進行。藉由小分子藥物治療的最大優勢,就是能夠更容易的達到廣泛普及,在世界各地造福更多人群。未來因中風或阿茲海默症等疾病失去神經元功能的人,或許有機會藉此療法再度恢復學習和記憶能力。

 

參考資料:

  1. Yin JC, et al. Stem Cell Reports. 2019;12:488-501. Chemical Conversion of Human Fetal Astrocytes into Neurons through Modulation of Multiple Signaling Pathways.
  2. Catharine Paddock. 2019 Medical News Today. Simple drug formula regenerates brain cells.
  3. 林翰佐,泛科學 2019,尚未解開的大腦羅生門:腦神經到底能不能再生呢?
  4. 陳建甫,高醫醫訊,腦中風專刊,2019 第 38 卷 9 期,與「時間賽跑」-腦中風的急重症治療
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